А.А. Куршаков

Казанская государственная медицинская академия

 

Куршаков Андрей Анатольевич — ассистент кафедры терапии Казанской государственной медицинской академии

420012, г. Казань ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-87-86, e-mail: kurshan@list.ru

 

В статье представлены данные о распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний среди 1100 работников локомотивных бригад. Исследовались анамнез, антропометрические данные, биохимические показатели (глюкоза, общий холестерин, триглицериды, мочевая кислота). Рассчитывался 10-летний риск сердечно-сосудистых заболеваний по шкале SCORE. Выявлено, что 48,9% работников локомотивных бригад имели избыточную массу тела и ожирение Ι и ΙΙ степени. Повышение уровня общего холестерина зарегистрировано у 26,3% работников. Среди работников в возрасте 40 лет и старше у 33 (6,7%) имелся высокий сердечно-сосудистый риск по системе SCORE, у 281 (57,5%) мужчин — умеренный, у 175 (35,8%) лиц — низкий риск.

Ключевые слова: факторы риска, работники локомотивных бригад.

A.A. Kurshakov

Kazan State Medical Academy

 

Prevalence of risk factors cardiovascular diseases among workers of railway locomotive brigades

 

In article the data on prevalence of risk factors of cardiovascular diseases among 1100 workers of railway locomotive brigades are submitted. The anamnesis, anthopometrical data, biochemical indicators (glucose, the general cholesterol, triglycerides, uric acid) were investigated. Ten summer risk of cardiovascular diseases on SCORE scale paid off. It is revealed that 48,9% of workers of railway locomotive brigades had superfluous mass of a body and obesity Ι and ΙΙ degrees. Increase of level of the general cholesterol at 26,3% of workers is registered. Among workers at the age of 40 years also is more senior at 33 (6,7%) there was a high cardiovascular risk on SCORE system, at 281 (57,5 %) men — moderate, at 175 (35,8 %) persons — low risk.

Key words: risk factors, workers of locomotive brigade.s

 

Актуальность. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смертности населения в России, как и в других индустриально развитых странах [1]. Все составляющие метаболического синдрома, такие как абдоминальное ожирение, нарушение углеводного обмена, дислипидемия, артериальная гипертензия (АГ), являются установленными факторами риска развития ССЗ. Сердечно-сосудистые заболевания являются и основной причиной внезапной смерти, которая встречается у машинистов локомотивов во время работы [6]. В профилактике этих заболеваний эффективно своевременное выявление и коррекция факторов риска.

 

Цель работы — исследовать распространенность кардиометаболических факторов риска у работников локомотивных бригад.

 

Материалы и методы. Обследовано 1100 работников локомотивных бригад в возрасте 18-58 лет. В исследование не включались лица с АГ ΙΙΙ стадии, ожирением ΙΙΙ степени, ИБС в связи с их профнепригодностью. Кроме общепринятых методов, включающих сбор анамнеза, измерение антропометрических показателей: окружности талии (ОТ), бедер (ОБ), ОТ/ОБ, подсчета индекса массы тела (ИМТ) и измерения АД, проводились исследования липидного спектра крови (общего холестерина, триглицеридов), содержания мочевой кислоты на биохимическом анализаторе EXPRES PLUS «CibaCorning» (США), глюкозы плазмы крови глюкозооксидазным методом натощак после 12-часового ночного голодания.

 

Курящими признавали лиц, выкуривших хотя бы 1 сигарету в день. Наличие АГ устанавливали в соответствии с рекомендациями по АГ ВНОК, 2008 г. Ожирение диагностировали при индексе ИМТ 30,0 кг/м² и более, значения 25,0-29,9 кг/м² рассматривали как предожирение, 18,5-24,9 кг/м² — как нормальную массу тела.

 

По полученным данным рассчитывали суммарный 10-летний риск ССЗ, используя шкалу SCORE. В таблице, созданной по модели SCORE, объединены следующие факторы риска: пол, возраст, статус курения, САД, уровень общего холестерина. Низкому суммарному сердечно-сосудистому риску соответствовала величина < 1%, умеренному — 1-4 %, высокому — ≥ 5%.

 

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета программ Statistica 8,0. Сравнение средних значений количественных показателей осуществляли с использованием критерия Стьюдента с определением средней арифметической величины (М), ошибки средней арифметической величины (m). Для выявления существования различий между группами по качественным признакам использовали критерий χ². Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

 

Результаты. Выделены следующие группы: 1-я группа (контрольная) включающая 51,1% мужчин с нормальной массой тела; 2-я группа — 33,9 % человек с избыточной массой тела; 3-я группа — 11,4 % человек с ожирением Ӏ степени; 4-я группа — 3,6 % человек с ожирением ӀӀ степени (рис. 1). Среди обследованных 1100 работников локомотивных бригад 48,9% имели избыточную массу тела и ожирение Ӏ - ӀӀ степени. По мере увеличения стажа работы и возраста увеличивалось число лиц с ожирением (р<0,05). Частота выявления такого фактора риска, как ожирение, по критерию ИМТ >30 кг/м² составила 15,0%. Использование дополнительного показателя ОТ ≥94 см и отношения ОТ/ОБ >0,9 позволило выявить в группе лиц с избыточной массой тела абдоминальный тип ожирения еще у 18,4% мужчин.

 

Рисунок 1.

Распределение работников локомотивных бригад (1100 чел.) по ИМТ

 

Анализ возрастной структуры обследованных мужчин свидетельствовал о наличии 489 (44,5%) человек в возрасте ≥40 лет (рис. 2). Распределение лиц по стажу представлено на рисунке 3.

 

Рисунок 2.

Распределение обследованных лиц по возрасту

 

 

Рисунок 3.

Распределение обследованных лиц по стажу

 

 

Распределение частоты факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний среди исследованного контингента показано на рисунке 4.

 

Рисунок 4.

Частота факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний среди исследованного контингента

  

АГ 1 и 2 стадии наблюдалась у 12,0% лиц с нормальной массой тела, у 31,1% — с избыточной массой тела и у 58,2% — с ожирением Ӏ - ӀӀ степени. Согласно исследованным критериям сопряженности признаков χ² выявлена закономерность свидетельствующая, что АГ чаще встречалась у лиц при высоких степенях ИМТ (р<0,05).

 

Частота нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов видна из рисунке 5.

 

Рисунок 5.

Частота нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов среди исследованного контингента

 

 

 

Повышение уровня глюкозы крови натощак отмечено у 2,9% лиц с избыточной массой тела, у 9,7% мужчин — с ожирением Ι и ΙΙ степени. У лиц с ожирением ΙΙ степени уровень глюкозы натощак составил 5,6±0,14 ммоль/л (р<0,05) по сравнению с контрольной группой — 5,1±0,09 ммоль/л.

 

Повышение уровня ОХС (>5,0 ммоль/л) зарегистрировано в 26,3% случаев среди всех обследованных лиц. Гиперхолестеринемия выявлена у 15,3% лиц с нормальной массой тела, у 33,8% — с избыточной массой тела, у 39,2% — с ожирением Ι степени и у 70,0% мужчин — с ожирением ΙΙ степени. Уровень ОХС у лиц с ожирением ΙΙ степени составил 5,9±0,22 ммоль/л (р<0,05) по сравнению с контрольной группой — 4,6±0,02 ммоль/л. Повышение уровня триглицеридов (>1,7ммоль/л) отмечено в 14,2% случаев среди всех обследованных лиц. Гипертриглицеридемия выявлена у 2,5% мужчин с нормальной массой тела, у 18,0% — с избыточной массой тела, у 39,2% — с ожирением Ι степени и у 65,0% мужчин — с ожирением ΙΙ степени. Уровень триглицеридов у лиц с ожирением ΙΙ степени составил 2,6±0,22 (р<0,05) по сравнению с контрольной группой — 1,3±0,01 ммоль/л.

 

Гиперурикемия выявлена у 8,4% человек среди всех обследованных лиц. Повышение уровня мочевой кислоты отмечено у 1,4% мужчин с нормальной массой тела, у 9,9% — с избыточной массой тела, у 19,2% — с ожирением Ι степени и у 57,5% мужчин — с ожирением ΙΙ степени. Уровень мочевой кислоты у лиц с ожирением ΙΙ степени составил 0,4±0,01 ммоль/л (р<0,05) по сравнению с контрольной группой — 0,3±0,00 ммоль/л.

 

Согласно современным рекомендациям расчет суммарного риска фатальных случаев CCЗ показал, что среди 489 работников локомотивных бригад ≥40 лет у 33 (6,7%) мужчин имелся высокий сердечно-сосудистый риск по системе SCORE, у 281 (57,5%) — умеренный, у 175 (35,8%) лиц — низкий риск.

 

Выводы. Среди исследованного контингента мужчин распространенными факторами риска ССЗ явились: курение — 66,1%, абдоминальное ожирение — 33,4%, артериальная гипертензия — 25,4% случаев. По данным скринингового обследования 1100 работников локомотивных бригад у 25,4% выявлена артериальная гипертензия, избыточная масса тела и ожирение — у 48,9% лиц, нарушение гликемии натощак — у 2,5% мужчин, гиперурикемия — у 8,4%, гиперхолестеринемия — у 26,3%, гипертриглицеридемия — у 14,2% мужчин.

Полученные данные свидетельствуют, что возраст и абдоминальное ожирение, являясь одним из факторов риска ССЗ, оказывая влияние на выраженность других факторов риска. Высокая распространенность кардиометаболических факторов риска у работников локомотивных бригад диктует необходимость проведения среди них первичной и вторичной профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы и абдоминального ожирения.

 

 

Литература

1. Бойцов С.А. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране / С.А. Бойцов, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2011. — № 6. — С. 11-17.

2. Горохова С.Г. Средовые и генетические факторы в развитии коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад / С.Г. Горохова, Е.В. Мурасеева // Железнодорожная медицина. — 2009. — № 14. — С. 50-54.

3. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации // Кардиоваск. тер и проф. — 2007. — №. 3 (6). — С. 1-26.

4. Зальцман А.Г. Распространенность факторов риска и поражение органов-мишеней при стресс-индуцированной артериальной гипертонии у работников локомотивных бригад / А.Г. Зальцман, И.В. Осипова, Е.Н. Воробьева и др. // Железнодорожная медицина. — 2005. — № 9-10. — C. 23-27.

5. Каськов Ю.Н. Современные аспекты состояния и профилактики профессиональных заболеваний на объектах железнодорожного транспорта / Ю.Н. Каськов, Ю.И. Подкорытов // Железнодорожная медицина. — 2009. — № 13-14. — С. 17-21.

6. Цфасман А.З. Внезапная сердечная смерть / А.З. Цфасман. — М., 2002. — 247 с.

7. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в российской популяции / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кадиоваск. тер. и проф. — 2005. — № 1. — С. 4-9.

8. Guidolines for the Manadgement of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Europen Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens — 2007. — № 25. — Р. 1105–87.

9. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P. et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the Score project // Eur. Heart J. — 2003. — № 24. — P. 987-1003.

10. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. 4th Joint European Societies Task Force on Cardio vascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur. J. Cardio Vasc. Prev & Rehabil. — 2007. — № 4 (Suppl 2).

 

 

А.И. Пальцев, М.Н. Торгашов

Новосибирский государственный медицинский университет

Новосибирский областной госпиталь № 2 ветеранов войн

 

Пальцев Александр Иванович — доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней Новосибирского государственного медицинского университета; Областной госпиталь ветеранов войн

630007, г. Новосибирск, ул. Советская, д. 2, тел. 8-383-217-58-70, e-mail: paltsev-fotina@mail.ru

 

Проведенное исследование 161 ветерана боевых действий показало важную роль боевого стресса и его последствий в виде посттравматического стрессового расстройства в патогенезе заболеваний желудочно-кишечного тракта, формировании хронических абдоминальных болей. Изучено влияние патологии желудочно-кишечного тракта на качество жизни ветеранов боевых действий.

Ключевые слова: заболевания желудочно-кишечного тракта, посттравматическое стрессовое расстройство, ветераны боевых действий.

 

 

A.I. Paltsev, M.N. Torgashov

Novosibirsk State Medical University

Novosibirsk Regional Hospital № 2 veterans of wars

 

Gastrointestinal pathology at veterans of war with posttraumatic stress distresses

 

The conducted research 161 veterans of operations has shown an important role of fighting stress and its consequences in the form of posttraumatic stress distress in a pathogenesis of a gastrointestinal diseases, formation chronic gastrointestinal pains. Study of influence gastrointestinal diseases on quality of life at veterans of war.

Key words: gastrointestinal diseases, posttraumatic stress distress, veterans of war.

 

Во многих, как отечественных, так и зарубежных исследованиях установлено, что существует тесная взаимосвязь между стрессом и гастроинтестинальной дисфункцией. Хронический стресс сопровождается изменениями физиологических реакций мозга на стресс, которые в последствии приводят к висцеральными нарушениям. Особое значение в этом контексте занимает боевой стресс. Как установлено, он приводит к усилению висцеральных и соматических симптомов посредством влияния определенных механизмов центральной нервной системы (ЦНС), выражающиеся, прежде всего, снижением ограничивающих функций стресс-лимитирующей и антиноцицептивной систем. Изменение порога восприятия боли при хроническом стрессе сопровождается висцеральными нарушениями, приводящими к нарушению физиологических реакций мозга на стресс. Изменения реактивности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси приводят к нарушению регулирования восприятия боли [8, 17]. Так, хронические боли при синдроме раздраженного кишечника, гастро-эзофагальном рефлюксе, хроническом панкреатите связаны с изменениями в механизме работы антиноцицептивной системы [24]. По данным большинства ученых, свыше 80% всех соматических заболеваний являются стрессозависимыми. Этот факт, в частности, подтверждает повышенное содержание кортизола — гормона надпочечника, выделяющегося под влиянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, у больных с язвенной болезнью [15]. Посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР), как следствие перенесенного боевого стресса, являются нарушением адаптивных реакций организма и часто сопровождаются соматической патологией и хронической болью [9]. Изучение состояния нейроэндокринной системы при ПТСР, как последствие острого или хронического стресса, напротив, выявило пониженное содержание кортизола, кроме того нарушался циркадный ритм его секреции [18]. Повышается активность симпатоадреналовой системы. Изменения, развившиеся в нейроэндокринной системе в результате хронического стресса, могут приводить к дизрегуляционным нарушениям ЦНС. В результате формируется патологическая система, заключающаяся с одной стороны в нарушении интегративного контроля ЦНС, с другой изменениями внутренних органов, которые становятся органами-мишенями и периферическими звеньями патологической системы [2]. Важную роль в возникновении нейросоматической патологии Е.И. Гусев и Г.Н. Крыжановский отводят 2 факторам: интенсивности и длительности воздействий и ослаблении органной резистентности [2]. В нескольких исследованиях было установлено, что ПТСР было связано с увеличением гастроинтестинальных симптомов. Так, C.W. Hoge с соавт. (2007) показали, что ветераны с ПТСР приблизительно в 2-3 раза чаще испытывают боли в области желудка, чем ветераны без ПТСР [19]. Изучение состояние здоровья ветеранов войны во Вьетнаме на протяжении 20 лет выявило, что боевое ПТСР было связано с более частым и отдаленным развитием заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [16].

 

Послевоенные сравнения ветеранов боевых действий и ветеранов, не принимавших участия в вооруженных конфликтах, показали значительные различия в симптоматике патологии ЖКТ, особенно болевого синдрома. Абдоминальные боли наблюдались соответственно у 70 против 9% (p=0,001) и боль, возникающая после приема пищи у 46 против 14% (p=0,05) (23). У ветеранов, принимавших участие в боях, чаще отмечалась симптоматика, связанная с заболеваниями ЖКТ [20].

 

Клинические исследования 420 ветеранов боевых действий на территории  Афганистана и Северного Кавказа показали большую распространенность заболеваний ЖКТ (43%). Около 20% из них имели язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, 15% — хронический гастрит, 7% — хронические холецистит, панкреатит, дискинезии желчевыводящих путей [12]. Особенностью заболеваний пищевода, желудка у ветеранов боевых действий, установленных клинически и по данным эзофагогастродуоденоскопии, было частое выявление дуоденогастроэзофагального рефлюкса, что подтверждало важную роль нарушения регуляции ЦНС [12, 7]. По данным В.С. Мякотных (2009), среди заболеваний ЖКТ у 43,5% ветеранов Афганистана выявлены хронические и острые гастродуодениты, а у 23,7% — язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки [7]. Этиопатогенетической особенностью гастритов у ветеранов является их рефлюксный механизм. Наиболее частыми факторами, с которыми связывают возникновение патологического рефлюкса, характерными для условий военной службы, являлись физические нагрузки, приводящие к повышению внутрибрюшного давления (поднятие тяжестей); химические (употребление алкоголя, курение); психоэмоциональные перегрузки [6, 13, 10, 11].

 

Важное место в заболеваемости органов ЖКТ занимали перенесенные инфекционные заболевания, имевшие место до 89% среди наших военнослужащих на территории Афганистана [14]. Наиболее часто диагностировались дизентерия, брюшной тиф, гепатит А и др. Среди последствий перенесенных инфекций ведущее место занимают различные формы хронических гепатитов, которые встречаются у 86,4% больных [7], а также заболевания билиарной системы [4].

 

Таким образом, патология ЖКТ, особенно хроническая, у ветеранов боевых действий является многофакторной проблемой. Вместе с тем, нужно особо отметить, что наряду с физическими, экологическими, инфекционными факторами важное место в клинической патологии занимали процессы адаптации к боевым и мирным условиям.

 

В связи с этим целью нашего исследования было определение распространенности болезней и синдромов поражения эзофагогастродуоденального отдела желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы и хронических абдоминальных болей у ветеранов боевых действий с ПТСР.

 

Материалы и методы

Исследование проведено среди ветеранов боевых действий, поступавших на лечение в медико-психологический центр госпиталя ветеранов войн. Минимальный срок, прошедший с момента участия в боевых действиях — не менее 3 лет. Обследован 161 ветеран в возрасте от 24 до 69 лет, средний возраст составил 42,8±0,7 лет. Всем пациентам проводилось клинико-неврологическое обследование с применением дополнительных методов исследования: оценка интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ от 0 до 100), опросник депрессивности (BDI) А. Бека, опросник травматического стресса (OTC) И.О. Котенева. Тревожность, нарушения памяти, сна и депрессия определялись расчетами по ОТС. Для определения уровня качества жизни пациентов применялся опросник SF-36. Наряду с этим проводилось изучение секреторной функции желудка, эзофагогастродуодено-скопическое, рентгенологическое, ультразвуковое исследования, клинико-биохимические исследования крови, копрологические исследования, исследования кала на дисбиоз по показаниям, на скрытую кровь.

 

Статистическая обработка проведена с помощью пакетов прикладных программ STATISTICA 6, значимость различий в группах вычислялся при помощи критерия Фишера (F), Стьюдента (t), связь между признаками определялась с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r). Вероятность различий между группами считалась достоверной при значениях p<0,05.

 

Результаты исследований и их обсуждение

Как мы уже отмечали, болезни адаптации — это заболевания, возникающие в результате несовершенства механизмов общего адаптационного синдрома, являющегося результатом недостаточного стрессового ответа или продолжительной и выраженной стресс-реакцией. Важным фактором в этиологии и патогенезе заболеваний ЖКТ является стресс, особенно хронический, который приводит к истощению адаптационных возможностей организма. Проведя исследования ветеранов, мы выявили патологию ЖКТ у 81 (50,3%) человека, при этом абдоминальные боли испытывали 35 пациентов (21,7%), хронический характер болей был у 10 (6,2%). Интенсивность абдоминальной боли по ВАШ — 46,8±2,7 баллов, хронических болей была выше — 57,0±8,8 баллов. Длительность воздействия боевого стресса косвенно оценивалась по продолжительности пребывания в зоне боевых действий. Период пребывания в зоне боевых действий у пациентов, испытывающих абдоминальные боли составил 19,1±12,5 месяцев, причем большая продолжительность пребывания в зоне боевых действий оказывала отрицательное действие на развитие болевого синдрома (р=0,022). Анамнестический сбор данных и данные обследования позволили определить патологию ЖКТ, как возможную причину длительной боли. По нозологическим формам заболеваемость и абдоминальные боли представлены в таблице 1.

 

Таблица 1.

Патология желудочно-кишечного тракта и абдоминальные боли

Заболевания	Распростра-ненность заболеваний (n=161)	Абдоминальные боли (n=35)	из них хронические боли (n=10)
	абс. — %	абс. — %	абс. — %
Язвенная болезнь желудка	11 — 6,8	7 — 20,0	1 — 10,0
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки	16 — 9,9	5 — 14,3	1 — 10,0
Хронический гастрит	11 — 6,8	7 — 20,0	2 — 20,0
Хронический гастродуоденит	8 — 5,0	5 — 14,3	2 — 20,0
ГЭРБ	23 — 14,3	2 — 5,7	1 — 10,0
Хронический холецистит	6 — 3,7	—	—
Гепатит А	18 — 11,2	2 — 5,7	—
Гепатит С	6 — 3,7	—	—
Полип желчного пузыря	3 — 1,9	—	—
Итого	81 — 50,3	35 — 21,7	10 — 6,2

Примечание: ГЭРБ — гастроэзофагиальная болезнь

 

 

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки диагностирована у 27 (16,7%) пациентов, из них у 12 (46,2%) ветеранов при обследовании присутствовал острый болевой синдром, и только у 2 (7,7%) были хронические абдоминальные боли. Хронический болевой синдром чаще отметили пациенты с хроническим течением гастрита и гастродуоденита (15,4%). У 28 (80%) ветеранов, испытывающих абдоминальные боли, выявлена патология ЖКТ, из них в 70% случаев боль имела хронический характер. При хронических абдоминальных болях у всех пациентов присутствовала патология костно-мышечной системы, у 70% диагностированы заболевания сердечнососудистой системы. Важную роль ЦНС в патогенезе хронических абдоминальных болей доказывает тот факт, что при этом виде боли пациенты в 90% случаев перенесли травмы головы (контузии, сотрясения, ушибы головного мозга). Постконтузионные изменения в ЦНС приводят к нарушениям ассоциативных связей в структурах головного мозга, изменяя физиологический ответ на ноцицепцию. В рамках острого болевого синдрома чаще определялись отражённые боли от висцеральных органов.

 

У 27 (33,3%) человек начало заболеваний ЖКТ произошло в период участия в боевых действиях, что связано с нарушением процессов адаптации и реакции организма на острый боевой стресс. После службы патология ЖКТ была диагностирована у 54 (66,7%) ветеранов. Период, прошедший после боевых действий в среднем составлял 10,4±1,4 лет. Рассматривая вопрос о связи дебюта заболевания и периода, связанного с участием в боевых действиях и после него нами были выделены 2 группы: 1 — заболевания, приобретенные в период боевых действия и 2 — заболевания, диагностированные после боевых действий, в мирной жизни (табл. 2).

 

Таблица 2.

Период дебюта заболеваний ЖКТ у ветеранов (n=81)

Заболевания ЖКТ	В период боевых действий (1 группа)	После боевых действий (2 группа)	Средние сроки дебюта (2 группа)
	абс. — %	абс. — %	M±m; ДИ±95%
Язвенная болезнь желудка	1 — 1,3%	10 — 12,5%	9,3±1,7; 5,4-13,2
Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки	6 — 7,5%	10 — 12,5%	13,7±3,1; 6,1-21,3
ГЭРБ	1 — 1,3%	8 — 10,0%	19,5±0,8; 17,5-21,5
Гастрит	4 — 5,0%	7 — 8,8%	12,0±2,6; 5,7-18,3
Гастродуоденит	1 — 1,3%	5 — 6,3%	10,0±1,8; 5,4-14,5
Холецистит	0	6 — 7,5%	15,8±3,7; 5,6-26,0
Полип желчного пузыря	0	3 — 3,8%
Гепатит А	16 — 17,5%	2 — 2,5%
Гепатит С	0	6 — 7,5%	8,0±3,0; 0,2-15,8
Всего	27 — 33,3%	54 — 66,7% *	10,4±1,4; 8,3-14,3

Примечание: достоверное различие в группах * р=0,012

 

 

В нашем исследовании у более половины пациентов (66%) начало заболеваний ЖКТ были диагностированы после периода участия в боевых действиях (F=4,9; р=0,012). Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки и гастриты — эти заболевания чаще других дебютировали в период боевых действий, что подтверждает важную роль стресса в патогенезе язвенной болезни. Наиболее продолжительный период (от 17 лет и более) после участия в боевых действиях в нашем исследовании был выявлен при гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Язвенная болезнь желудка в основном выявлена в первые 6 лет после участия в боевых действиях и, как показывает наше исследование, пациенты испытывали в этот период реадаптацию к мирной жизни. Кроме того, этот период, сопровождался стрессами мирной жизни, которые накладывались на патофизиологические последствия боевого стресса.

 

Последние годы в этиологии язвенной болезни ведущую роль отводят инфицированности Helicobacterpylori (Нр), а воздействие стресса уходило на задний план. Однако у более 80% инфицированных Hp людей язвенная болезнь никогда не развивалась (22). Результаты нашего исследования показывают, что патогенность воздействия Hp на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки зависит от психопатологического состояния пациента, так ПТСР было более выражено у ветеранов боевых действий, у которых выявлен Hp(F=7,5; р=0,016).

 

При положительных пробах на Нр выраженность ПТСР была практически одинакова при любых патологических процессах, будь то язвенная болезнь или воспалительный процесс слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки [1]. При отрицательных пробах наибольшая разница выраженности ПТСР была при язвенной болезни (65,8 и 43,2 баллов). При не эрозивной гастродуоденальнорефлюксной болезни (НЭРБ) интенсивность ПТСР была практически одинаковой как у пациентов, инфицированных Нр, так и без Нр инфекции. Постстрессовые нейроэндокринные нарушения приводят к изменению не только моторной функции ЖКТ, но и изменению иммунного ответа организма. Стресс в сочетании с наследственной предрасположенностью обусловливает дезинтеграцию неспецифических систем мозга, расстройства адаптации в форме эмоциональных, эндокринных и иммунных сдвигов [1]. Язвенную болезнь можно отнести к гетерогенным заболеваниям, где причинным фактором может быть бактериальная инфекция, курение, нарушение эвакуации пищи из желудка, злоупотребление алкоголя, наследственность, пережитый острый или хронический стресс. В результате нарушается баланс между защитными и повреждающими факторами, что и приводит к язвенной болезни [21].

 

Проведенная эзофагогастродуоденоскопия у пациентов с абдоминальной болью показала, что острая язва желудка и двенадцатиперстной кишки была выявлена у 3 (1,9%) пациентов. При обследовании НЭРБ выявлена у 33 (61,1%) пациентов, которая была диагностирована наиболее часто. Как отмечалось многими авторами [6, 13, 3, 5], распространенность ГЭРБ чрезвычайно варьирует в зависимости от возраста обследуемых, их профессиональной принадлежности, социального положения, традиций питания и образа жизни. Анализ полученных нами данных показал, что абдоминальные боли не имели частого распространения у пациентов с НЭРБ и отмечались только у одного пациента (4,8%). Для ГЭРБ характерными были боли за грудиной и регистрировались у 47,8% больных. В каждом случае это требовало проведения дифференциальной диагностики с другими причинами загрудинных болей, и в первую очередь с ишемической болезнью сердца, стенокардией, инфарктом миокарда [7, 5]. Хронический характер боли в груди при ГЭРБ испытывали 4 (17,4%) пациента. Известно, что ГЭРБ является многофакторным заболеванием, важную роль в ее формировании у военнослужащих играл стресс, частые наклоны и поднятия тяжести, курение.

 

Нашими исследованиями убедительно показано, что среди заболеваний ЖКТ наиболее выраженное ПТСР (71,9 баллов) было при ГЭРБ, и оно оценивалось нами как следствие воздействия боевого стресса. При ГЭРБ определялись более интенсивные проявления депрессии (54,9 баллов). Все это: ПТСР, депрессии, загрудинные и абдоминальные боли оказывали выраженное негативное явление на качество жизни. Изучение этого вопроса с применением SF-36 показало, что патология ЖКТ, которая сопровождалась ПТСР, особенно с выраженной симптоматикой, а так же хроническим болевым синдромом в большей мере ухудшала качество жизни ветеранов боевых действий [2].

 

Значимых различий в значениях физического и психического компонентов здоровья при патологии ЖКТ и контрольной группы не было (табл. 3).

 

Таблица 3.

Качество жизни у ветеранов боевых действий с заболеваниями ЖКТ (M±m)

Шкалы	Без пато-логии ЖКТ	Пато-логия ЖКТ	Из них ПТСР до 60 баллов	Из них с ПТСР более 60 баллов*	Хронические абдоминальные боли
PF	81,4±2,1	76,7±2,7	85,9±4,2	74,2±3,1	60,7±11,3
RP	53,4±4,2	53,1±4,5	64,7±9,1	47,0±5,3	25,0±10,9
BP	50,9±2,5	49,4±2,3	59,2±6,0	46,2±2,4	33,6±7,3
GH	57,3±2,4	52,8±2,0	65,9±4,7	47,7±2,1	43,8±4,6
VT	56,8±2,2	57,1±1,9	70,6±3,4	51,9±2,1	45,0±3,9
SF	44,8±1,6	42,8±1,6	46,8±3,1	41,4±1,9	48,6±5,7
RE	59,4±4,4	56,2±4,4	68,8±9,7	48,8±4,9	28,9±11,4
MH	61,1±2,1	63,2±1,9	73,2±2,5	56,6±2,1	46,9±4,5
PH	44,9±1,0	43,2±1,0	47,6±2,4	42,0±1,1	36,7±3,6
MH#	39,8±1,1	40,1±0,9	44,0±7,4	37,9±1,1	36,5±1,6
**		t=0,7; (ns)	t=-1,4; (ns)	t=1,4; (ns)	t=2,9; p=0,009

Примечание: PF ― физическое функционирование, RP ― ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием, BP ― интенсивность боли, GH ― общее состояние здоровья, VT ― жизненная активность, SF ― социальное функционирование, RE ― ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием, MH ― психическое здоровье, PH ― физический компонент здоровья, MH# ― психический компонент здоровья, * ― умеренные и выраженные проявления симптоматики ПТСР, ** ― различия в группах по отношению к контрольной группе (без патологии ЖКТ), ns ― нет статистической достоверности

  

Но при заболеваниях ЖКТ, сопровождающиеся хроническими абдоминальными болями, физическое и эмоциональное состояние и интенсивность боли наибольшим образом ограничивало повседневную деятельность, приводя к снижению качества жизни как за счет физического, так и психологического компонентов здоровья (р=0,009). У пациентов с выраженной симптоматикой ПТСР больше наблюдалось ограничение социальной активности, снижался уровень общения, ограничивались социальные контакты.

 

В период пребывания в зоне боевых действий, особенно в Афганистане, нарушение санитарно-гигиенических условий привело к значительной инфекционной заболеваемости. Из числа наблюдаемых нами пациентов вирусный гепатит А перенесли 18 (11,2%) человек, только у 2 (1,2%) это заболевание было зарегистрировано до службы в армии. Диагноз перенесенного вирусного гепатита А ставился на основании выписных эпикризов госпиталей и других лечебных учреждений, который был диагностирован в основном в 1986±1,6 году. Вирусный гепатит С выявлен у 6 (3,8%) ветеранов. Этот диагноз подтверждался серологическими реакциями, и, как правило, диагностирован в 2004±3,5 году.

 

При обследовании у пациентов, перенесшие вирусный гепатит А, чаще выявлялась умеренная гепатомегалия (33,3%) и жировой гепатоз (22,2%). При вирусном гепатите С гепатомегалия была у 30% больных. Биохимические показатели крови показаны в таблице 4, и они были выше, чем в контрольной группе (неинфицированных пациентов). При хроническом вирусном гепатите С показатели трансаминаз (АЛТ и АСТ) (р<0,001), тимоловой пробы (р<0,001) были значительно выше, чем у пациентов контрольной группы и перенесших гепатит А. У больных, перенесших гепатит А, средние показатели гамма-глутамилтранспептидазы значительно превышали норму. Характерным для пациентов было постоянное нарушение диеты и употребление алкогольных напитков, что неблагоприятным образом сказывалось на течении заболевания и биохимических показателях крови.

 

Таблица 4.

Биохимические показатели крови у ветеранов боевых действий с хроническим вирусным гепатитом С и, перенесшие вирусный гепатит А (M±m)

Показатели крови***	Контрольная группа #	Гепатит А	Гепатит С
Общий билирубин (<20,5 мкмоль/л)	14,9±0,8	19,4±2,8	13,4±2,2
Прямой билирубин (<15,4мкмоль/л)	3,9±0,2	5,1±0,7	4,5±1,3
Непрямой билирубин (<5,1мкмоль/л)	3,9±0,6	13,9±2,1	8,9±1,1
АЛТ (5,0-38,0Ед/л)	27,6±1,7	55,2±13,2	109,2±2,9*
АСТ (5,0-38,0Ед/л)	27,6±1,7	55,5±13,2	119,8±2,9*
Тимоловая проба (<4Ед)	1,9±0,2	3,05±0,7	5,4±1,4**
Общий холестерин (<5,0ммоль/л)	5,3±0,1	5,4±0,3	3,9±0,3
ХС-ЛПОНП (0,26-1,04 ммоль/л)	0,74±0,03	0,8±0,1	0,44±0,01
ХС-ЛПНП (1,68-3,0 ммоль/л)	3,3±0,1	3,3±0,3	2,3±0,1
ХС-ЛПВП (1,0-1,8ммоль/л)	1,3±0,04	1,3±0,1	1,3±0,04
Иа <=3,0	3,4±0,2	3,8±0,5	2,2±0,2
ГГТ (<=50,0 Ед/л)	68,9±11,6	387±17,4	177±12,8
Щелочная фосфатаза (70,0-270,0Ед/л)	183,9±13,1	248,3±36,4	234,5±21,5

Примечание: АЛТ ― аланинаминотрансфераза, АСТ ― аспартатаминотрансфераза, ХС-ЛПОНП ― липопротеиды очень низкой плотности, ХС-ЛПНП ― липопротеиды низкой плотности, ХС-ЛПВП ― липопротеиды высокой плотности, Ка ― коэффициент атерогенности, ГГТП ― гамма глутамлтранспептидаза; # ― пациенты не перенесшие вирусные гепатиты А и С, *** ― в скобках приведены нормальные показатели и единицы измерения; достоверность различий с контрольной группой *― р<0,0001, ** ― p<0,001

 

 Выводы

Таким образом, заболевания ЖКТ у ветеранов боевых действий в большей степени являются следствием нарушения процессов адаптации на боевой стресс. Хронические абдоминальные боли имели неоднозначную природу. С одной стороны хроническая патология ЖКТ была источником болевого синдрома, с другой в формировании хронических абдоминальных болей важную роль играет ЦНС. Нарушение интегративного контроля ЦНС приводит к формированию нейросоматической патологии. В результате складывается патологическая система с первичным звеном в ЦНС и периферическим, в нашем случае, в органах ЖКТ. Учитывая этот факт, возникает вопрос о коррекции в тактике лечения и обследования пациентов, перенесших не только боевой стресс, но и любой другой, который являлся для индивидуума жизненно опасным или катастрофическим. В процесс лечения заболеваний ЖКТ у такой категории пациентов кроме терапии, назначаемой при гастродуоденальной патологии, заболеваний гепатобилиарной системы, патогенетически показана психотерапия и нейропротекция, направленная на снижение последствий воздействия боевого стресса у ветеранов боевых действий.

 

Литература

1. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.

2. Гусев Е.И. Дизрегуляционная патология нервной системы / Е.И. Гусев, Г.Н. Крыжановский. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2009. — 512 с.

3. Ивашкин В.Т. Гастроэнтерология. Национальное руководство / ред. В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина. — М.: ГЭОТАР Медиа. — 2011. — 462 с.

4. Ильченко А.А. Болезни желчного пузыря и желчных путей: Рук-во для врачей / А.А. Ильченко. — М: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. — 880 с.

5. Лазебник Л.Б. Гастроэнтерология. Болезни взрослых / Л.Б. Лазебник, П.Л. Щербаков. — М: Издат. Мед. Книги, 2011. — 511 с.

6. Маев И.В. Гастроэзофагальная рефлюксная болезнь / И.В. Маев // Рос. мед. журн. — 2002. — № 3. — С. 43-46.

7. Мякотных В.С. Патология нервной системы у ветеранов современных военных конфликтов / В.С. Мякотных. — Екатеринбург: Изд-во УГМА, 2009. — 322 с.

8. Пальцев А.И. Проблема абдоминальной боли с позиции системного подхода. Принципы терапии / А.И. Пальцев // Сибирский вестник гепатологии и гастроэнтерологии. — 2009. — № 23. — С. 12-18.

9. Пальцев А.И. Роль боевого стресса в формировании хронического боевого синдрома у участников боевых действий и его лечение препаратом Пантогам актив / А.И. Пальцев, М.Н. Торгашов, Ю.С. Воронова и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2010. — Т. 110, № 9. — С. 43-46.

10. Папушин О.Н. Некоторые особенности течения и терапии ГЭРБ у раненых в локальном конфликте / О.Н. Папушин. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. — 2006. — Т. XVI, № 28. — С. 11.

11. Парфенов А.И. Энтерология: Руководство для врачей / А.И. Парфенов. — М.: ООО «Мед. информ. агентство», 2009. — 880 с.

12. Погодина Т.Г. Неврологические и психические расстройства у участников боевых действий / Т.Г. Погодина, В.Д. Трошин // Журн. неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова. — 2004. — № 12. — С. 18-22.

13. Сайфутдинов Р.Г. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь / Р.Г. Сайфутдинов, Э.В. Трифонова. — Казань. — 2003. — 51 с.

14. Синопальников И.В. Санитарные потери советских войск во время войны в Афганистане (Сообщение третье: санитарные потери от инфекционных болезней) / И.В. Синопальников // Воен.-мед. журн. — 2000. — Т. 321, № 9. — С. 4-11.

15. Трошин В.Д. Нейрогастроэнтерологические расстройства: семиотика, диагностика, лечение / В.Д. Трошин, Г.В. Кокурин // Альтернативная медицина. — 2004. — № 2. — С. 9-15.

16. Boscarino J.A. Diseases among men 20 years after exposure to severe stress: Implications for clinical research and medical care / J.A. Boscarino // Psychosom. Medicine. — 1997. — Vol. 59, № 6. — Р. 605-614.

17. Chang L. Neuroendocrine and neuroimmune markers in IBS: Pathophysiological role or epiphenomenon? / L. Chang // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 2. — Р. 596-600.

18. Halligan S.L. Assessing dissociation as a risk factor for Posttraumatic stress disorder: A Study of adult offspring of holocaust survivors / S.L. Halligan, R. Yehuda // J. Nervous & Mental Disease. — 2002. — Vol. 190, № 7. — Р. 429-436.

19. Hoge C.W. Association of posttraumatic stress disorder with somatic symptoms, health care visits, and absenteeism among Iraq War veterans. American / C.W. Hoge et al. // J. Psychiatry. — 2007. — Vol. 164, № 1. — Р. 150-153.

20. Kang H.K. Illnesses among United States veterans of the Gulf War: A population-based survey of 30,000 veterans / Н.К. Kang et al. // J. Occupational and Environmental Med. — 2000. — Vol. 42, № 5. — Р. 491-501.

21. Levenstein S. Stress and Peptic Ulcer Disease / S. Levenstein et al. // JAMA. — 1999. — Vol. 281, № 1. — Р. 10-11.

22. Mayer E.A. The neurobiology of stress and gastrointestinal disease / E.A. Mayer // Gut. — 2000. — Vol. 47, № 6. — Р. 861-869.

23. Sostek M.B. High prevalence of chronic gastrointestinal symptoms in a National Guard Unit of Persian Gulf veterans / М.В. Sostek et al. // Am. J. Gastroenterology. — 1996. — Vol. 91, № 12. — Р. 2494-2497.

24. Tracey I. Importance of anti- and pro-nociceptive mechanisms in human disease / I. Tracey, P. Dunckley // GUT. — 2004. — Vol. 53, № 11. — Р. 1553-1555.

 

 

Рисунок 1.

Выраженность ПТСР (баллы) у ветеранов с патологией ЖКТ в зависимости от инфицированности Helicobacterpylori (Нр)

Примечание: НЭРБ — не эрозивная гастродуоденальнорефлюксная болезнь

Рисунок 2.

Изменения качества жизни (в баллах по SF-36) при патологии ЖКТ, хронических абдоминальных болях, ПТСР

Примечание: ХАБ — хронические абдоминальные боли

 

 

Л.В. Волевач, Г.Я. Хисматуллина, А.А. Камалова

Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

 

Хисматуллина Гюльназ Ягафаровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры поликлинической медицины БГМУ – 89178074239, slasg@mail.ru

450103, г. Уфа, ул. Степана Кувыкина, д. 1, корп. В, кв. 4, тел. 8-917-807-42-39, e-mail: slasg@mail.ru

 

Цель исследования — изучить типы расстройств пищевого поведения у пациентов с избыточным весом при хроническом некалькулезном холецистите. Обследовано 132 человека в возрасте от 18 до 35 лет с диагнозом хронический некалькулезный холецистит. Всем проведено комплексное обследование и изучены типы расстройств пищевого поведения (методика DEBQ, Голландия). Показано, что расстройства пищевого поведения встречаются при нормальном весе (88,9% случаев), при избыточной массе тела (100% случаев), ожирении (90,6% случаев). Ограничительное и эмоциогенное  пищевое поведение чаще встречаются  при ожирении. Экстернальное пищевое поведение выявлялось  чаще, чем эмоциогенное пищевое поведение у лиц с избыточным и нормальным весом. Рациональный тип пищевого поведения встречается редко во всех трех группах исследуемых.

Ключевые слова: пищевое поведение, ожирение, избыточный вес, хронический некалькулезный холецистит, молодой возраст.

 

L.V. Volevach, G.Ya. Кhismatullina, A.A. Camalova

Bashkir State Medical University, Ufa

 

The estimation of eating behavior in overweight young people with biliary tract diseases

 

The goal of the present research was to study the types of nutritional behavior disturbances in overweight patients with the pathology biliary tract. 128 patients with chronic noncalculous cholecystitis aged from 18 to 35 were examined. The comprehensive clinical examination was conducted and types of eating behavior disturbances with the help DEBQ test (Dutch Eating Behavior Questionnaire) were examined. It was discovered that disturbances of eating behavior are observed in 88,9 percent of normal weight patients, in 100 percent of overweight  and in 90,6 percent of patients with obesity. Restraint and emotional eating are more often observed in obesity. External eating is more often observed in overweight and normal weight persons than that emotional eating. Rational eating is rarely observed in all groups of examined persons.

Key words: eating behavior, obesity, excess weight, chronic noncalculous cholecystitis, young people.

 

В настоящее время большой интерес вызывает сочетание патологии желчевыводящей системы (ЖВС) и избыточного веса. С одной стороны, болезни желчевыводящих путей наиболее часто встречаются среди заболеваний желудочно-кишечного тракта и на их долю приходится до 80%, с другой стороны, ожирение является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний в мире, которое приобрело масштабы эпидемии [6, 9]. Кроме роста частоты этих заболеваний, отмечено неуклонное их «омоложение» [3, 7]. По данным ВОЗ, к 2025 г. в России страдать ожирением будут 40% мужчин и 50% женщин. Сегодня в большинстве экономически развитых стран избыточную массу тела имеют от 30 до 80% взрослых, до 20% детей, треть из них страдают ожирением, и прослеживается отчетливая тенденция к увеличению числа больных с нарушением пищевого поведения [3, 9].

 

По данным исследователей пищевое, поведение — это компонент образа жизни и действий биологического существа, направленный на удовлетворение биологических, физиологических и психологических потребностей, и включающий в себя поиск, выбор, приготовление и поглощение пищи, условия и ритуалы, сопровождающие эти процессы и их последствия для организма. К изменению пищевого поведения и его нарушению могут приводить различные психотравмирующие ситуации, которые в большинстве случаев воздействуют комплексно. Расстройства пищевого поведения (РПП) клинически проявляются в избыточной массе тела и ожирении, распространенность которых среди трудоспособного населения России составляет соответственно 30 и 25% [3, 5, 7].

 

Различают эмоциогенное, ограничительное и экстернальное пищевое поведение. Развитию экстернального типа РПП способствуют культурально-обусловленные стереотипы отношения к приему пищи как к средству коммуникации и поощрения. Эмоциогенное пищевое поведение встречается у 60-80% больных ожирением и является своеобразной социально приемлемой патологической формой защиты от стресса, которая свойственна высоко социально ориентированным, психически незрелым, склонным к тревожно-депрессивным реакциям личностям. Ограничительным типом пищевого поведения называют избыточные, хаотичные пищевые самоограничения и бессистемные слишком строгие диеты, к которым время от времени прибегают все больные ожирением. Совершенно очевидно, что сложившаяся ситуация отрицательно сказывается на здоровье населения, и в первую очередь, молодого поколения, которая является наиболее отличительной группой населения  [2,3,6,].

 

Цель исследования — изучить типы расстройства пищевого поведения у лиц молодого возраста с избыточным весом при хроническом некалькулезном холецистите.

 

Материалы и методы исследования

Проведено комплексное обследование 132 человек в возрасте от 18 до 35 лет с диагнозом хронический некалькулезный холецистит (ХНХ), среди которых 64 пациента были с избыточной массой тела, 32 — с ожирением первой степени и 36 — с нормальным весом. Указанные группы были сопоставимы по возрасту, полу и тяжести изменений в желчевыводящей системе. Контрольную группу (КГ) составили 32 практически здоровых лиц с нормальным весом.

 

Всем пациентам было проведено исследование клинических проявлений, лабораторно-инструментальных показателей, типов расстройств пищевого поведения. Основными критериями УЗ-диагностики ХНХ явилось: 1) утолщение стенки ЖП (более 3 мм) и повышение ее эхогенной плотности; 2) наличие ультрасонографического симптома Мерфи (болезненности в точке ЖП при надавливании УЗ-датчиком); 3) увеличение размеров ЖП более чем на 5 см от верхней границы нормы; 4) наличие тени от стенок ЖП в виде «нимба» вокруг него, бедного эхосигналами [1, 4].

 

Для выявления типов расстройств пищевого поведения применяли методику изучения пищевого поведения DEBQ (Голландия), который  направлен на выявление ограничительного (первые 10 вопросов), эмоциогенного (следующие 13 вопросов) и экстернального (остальные 10 вопросов) типов пищевого поведения. Методика состоит из 33 вопросов, каждый из которых имеет 5 вариантов ответа: «никогда», «редко», «иногда», «часто», «очень часто», которые оцениваются по шкале от 1 до 5, за исключением 31 — пункта, который имеет обратные значения. Подсчет баллов по каждой шкале производили путем сложения оценок по каждому пункту и деления получившейся суммы на количество пунктов в данной шкале [8].

 

Избыточная масса тела и ожирение расценивалась согласно рекомендации ВОЗ. За нормальную массу тела принимались значения индекса массы тела (масса тела (кг)/рост (м²)) — 18,5-24,9 кг/м, за избыточную массу тела (ИМТ) — 25,0-29,9 кг/м². За ожирение 1 степени индекс массы тела 30,0-34,9 кг/м² (классификация Международной группы по ожирению ВОЗ (IOTF WHO, 1997). Критериями исключения были лица с вторичным, симптоматическим ожирением (церебральным, эндокринным, с установленным генетическим дефектом), лица с местным ожирением, пациенты, страдающие нервной булимией, артериальной гипертензией, другой выраженной сопутствующей патологией, беременные женщины.

 

Статистический анализ данных осуществлялся с использованием стандартных пакетов программ (Statistica, MSExcel) для персональных компьютеров. Сравнение двух независимых выборок осуществляли с применением t–критерия Стьюдента для количественных данных при нормальном распределении величин показателя или U–критерия Манна-Уитни для порядковых данных и для количественных данных при отличающемся от нормального распределения величин показателя. Для оценки достоверности различий результатов наблюдения между двумя группами применяли «c²» — тест и критерий Фишера (абсолютные показатели). Проверка статистических гипотез выполнялась при критическом уровне р=0,05. Проведенные исследования выполнены в соответствии с Хельсинской декларацией (одобрено этическим комитетом учреждения).

 

Результаты и обсуждение

Анализ полученных данных показал, что РПП встречались как при нормальном весе (88,9% случаев), так и при ИМТ (100% случаев), ожирении (90,6% случаев) и в группе контроля (62,5% случаев). Выявление РПП в группе лиц с нормальным весом свидетельствует о риске возникновения в будущем клинических форм в виде избыточного веса и ожирения. Рациональный тип пищевого поведения встречался редко во всех трех группах исследуемых, что указывало на необходимость дальнейшего наблюдения и коррекции, обучения принципам рационального питания.

 

 

Среди лиц с РПП ограничительное пищевое поведение (ПП) встречалось в 52,8% (19 человек) при нормальном весе (р=0,0034), в 73,4 % (47 человек) — при ИМТ (р=0,0003), в 87,5% (28 человек) — при ожирении (р=0,000001), в 28,1% (9 человек) — в группе контроля (табл. 1). Наличие ограничительного ПП у больных ХНХ при нормальном весе свидетельствует об ограничении в излишнем приеме пищи, переедании, возможно о попытках соблюдения диеты в связи с наличием ХНХ; с другой стороны является фактором возникновения диетической депрессии, которая доказано возникает у лиц, предпринимающих резкие диетические самоограничения.

 

Таблица 1.

Расстройства пищевого поведения у обследуемых лиц (%)

ТМФ — точный метод Фишера

 

 

Степень ограничительного ПП наивысшая в группе с нормальным весом и составляет 3,5±0,05 баллов (в норме до 2,4) (р<0,01). В КГ степень ограничительного ПП составляет 2,55±0,09 баллов (табл. 2).

 

Таблица 2.

Степень расстройств пищевого поведения у обследуемых лиц (М±m)

Расстройство пищевого поведения	ХНХ (n=36)	ХНХ и ИМТ (n=64)	ХНХ и ожирение (n=32)	КГ       (n=32)
Ограничительное (норма 2,4 баллов)	3,5±0,05**	2,97±0,04**	3,16±0,02**	2,55±0,09
Эмоциогенное (норма 1,8 баллов)	2,48±0,03***	3,03±0,07***	2,83±0,01***	1,98±0,06
Экстернальное (норма 2,7 баллов)	3,3±0,01 *	3,54±0,09 **	3,19±0,02 *	2,82±0,24

Достоверное отличие от контрольной группы:

* — р<0,05; ** —p<0,01; *** —p<0,001 (Mann-WhitneyUTest)

 

У лиц ХНХ с ИМТ степень ограничительного поведения составила 2,97±0,04 баллов и была наименьшей. При ожирении степень ограничительного ПП высока — 3,16±0,02 баллов. Пациенты задумывались о своем лишнем весе, пытались ограничивать прием калорий применением строгих диет в течение нескольких дней, или голоданием в течение дня, что, к сожалению, часто сопровождалось срывами и периодами неконтролируемого переедания в ночное время, а также повышенным риском возникновения депрессии.

 

Эмоциогенное ПП при ожирении встречалось в 78,1% (25 человек) (р=0,000001) и имело высокую степень проявления — 2,83±0,01 баллов (в норме до 1,8). При ИМТ эмоциогенное ПП наблюдалось также часто в 76,6% (49 человек) (р=0,000001) со степенью его выраженности 3,03±0,07 баллов.

 

При нормальном весе эмоциогенное ПП наблюдалось в 44,4% (16 человек) (р=0,0038), степень проявлений — 2,48±0,03 баллов (р<0,001), в КГ — в 12,5% (4 человека), степень проявлений — 1,98±0,06 баллов. Наличие лабильного эмоционального фона являлось дополнительным фактором риска возникновения избыточного веса в будущем в группе исследуемых лиц.

 

Экстернальное ПП встречалось чаще при ИМТ (р=0,000002) 85,9% (55 человек), чем при ожирении (р=0,012) в 78,1% (25 человек), со степенью 3,54±0,09 и 3,19±0,02 баллов (при норме 2,7), соответственно. Высокая частота данного нарушения свидетельствует о зависимости пациента от внешних факторов, от обстоятельств, а не от внутреннего гомеостаза в организме.

 

При нормальном весе экстернальное ПП выявлено в 58,3% (21 человек) (р=0,07), степень нарушений 3,3±0,01 баллов. В КГ экстернальное ПП встречалось в 37,5% (12 человек), степень нарушений 2,82±0,24 баллов.

 

Выводы

1.ХНХ на фоне избыточного веса сопровождается различными типами расстройств пищевого поведении. Эти нарушения могут рассматриваться как предпосылки, способствующие формированию заболевания, так и как факторы, утяжеляющие клинику и прогноз.

2. При проведении реабилитационных мероприятий у лиц молодого возраста с билиарной патологией и с избыточным весом необходимо учитывать типы расстройств пищевого поведения.

 

Литература

1. Болотовский Г.В. Холецистит и другие болезни желчного пузыря / Г.В. Болотовский. — СПб.: НПК «Омега», 2008. — 160 с.

2. Вознесенская Т.Г. Расстройство пищевого поведения при ожирении и их коррекция // Фарматека. — 2009. — № 12. — С. 91-94.

3. Гриневич В.Б. Абдоминальное ожирение: клинико-социальные аспекты проблемы / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук // Ожирение и метаболизм. — 2012. — № 2. — С. 28-32.

4. Диагностика и лечение заболеваний желчевыводящих путей / Под ред. И.В. Маева. — М.: Медицина, 2010. — 95 с.

5. Звенигородская Л.А. Гормоны и типы пищевого поведения, эндоканнабиоидная система, пищевая аддикция в развитии метаболического синдрома / Л.А. Звенигородская // Гастроэнтерология. — 2009. — № 1. — С. 73-82.

6. Остроухова Е.К., Красильникова Е.О. Ожирение // Врач. — 2009. — № 11. — С. 33-36.

7. Психосоматические расстройства в практике терапевта / под ред. В.И. Симаненкова. — СПб.: СпецЛит, 2008. — 335 с.

8. Amudson D.E. The obesity paradocs / D.E. Amudson, S. Djirkovik, G.N. Matviyff // Critical Care Clinics. — 2010. — Vol. 26. — P. 583-586.

 

9. WHO. Obesity: Preventing and managing the global epidemic: report of WHO Consultation. WHO Technical Report Series 894. Geneva: World Health Organization, 2000.

Ю.П. Успенский, Ю.А. Фоминых

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И.П. Павлова

 

Фоминых Юлия Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры хирургической гепатологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. И.П. Павлова

195257, г. Санкт- Петербург, ул. Вавиловых, д. 14, тел.: (812) 555-47-62, 8-921-752-68-39, e-mail: jaf@mail.ru

 

В статье представлены данные опытов invivo по влиянию стрессорных факторов на моторику тонкой кишки мышей и результаты оценки пассажа суспензии активированного угля по кишечнику крыс на фоне использования различных спазмолитических препаратов.

Ключевые слова: моторная функция кишечника, стрессорные факторы, суспензия активированного угля, пинаверия бромид (Дицетел), гиосцина бутилбромид (Бускопан), опыт.

 

Yu.P. Uspenskiy, Yu.A. Fominykh

St-Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov

 

Motility activity of small intestine at stressogenic condition and spasmolytic effect in the experience

 

In this article result experience in vivo stressogenic factors influence on small intestine motility and activated carbon suspension passage in the rat intestine after different spasmolytic medications using are observed.

Key words: motility functions of intestine, stressogenic factors, activated carbon suspension, pinaverium bromide (Dicetel), hyoscine butylbromide (Buscopan), experience.

 

Доказано, что стресс способствует формированию разнообразных отклонений в организме человека и животных, включая нарушения моторно-эвакуаторной функции кишечника. В то же время количество опубликованных работ, посвященных изучению вопросов оказываемого влияния стрессорных факторов на моторику тонкой кишки, недостаточно, а точки зрения различных авторов порой противоречивы.

 

Также известно, что на моторную функцию кишечника оказывают влияние лекарственные средства разных фармакологических групп, в том числе установлен значимый эффект спазмолитических препаратов [5]. Чаще всего моделью для изучения различных изменений в живом организме, влияния тех или иных фармакологических препаратов являются животные, т.е. имеет место проведение экспериментов in vivo [2, 3].

 

В Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени И.П. Павлова была выполнена исследовательская экспериментальная работа invivo по изучению моторной функции тонкой кишки в условиях стресса и под влиянием спазмолитической терапии.

 

Цель первой части проведенного исследования заключалась в изучении оказываемого влияния стрессорных факторов на моторно-эвакуаторную функцию тонкой кишки лабораторных животных.

 

Материалы и методы

Под наблюдением находилось 50 аутбредных мышей (самцов) весом 18-22 г из Питомника лабораторных животных РАМН «Рапполово». Исследование было проведено согласно Current Protocols in Pharmacology (1998) [11].

 

До начала исследования для адаптации лабораторные животные находились при групповом содержании в клетках в течение 14 дней. Во время этого периода у мышей ежедневно контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Животные с обнаруженными отклонениями в экспериментальные группы не включались. Перед началом исследования мыши, отвечающие критериям включения, случайным образом были распределены на группы так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%. Маркировка клетки кодировала пол животных, породу, дату индукции патологии, дату начала введения препарата (суспензия активированного угля), название группы. Каждому отобранному в исследование лабораторному животному был присвоен индивидуальный номер.

 

Мыши содержались в стандартных условиях в соответствии с «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» и ГОСТ Р 53434-2009. Животные содержались в поликарбонатных клетках, группами по 10 особей одного пола, на подстиле. Каждая клетка была покрыта стальными решетчатыми крышками с кормовым углублением. Площадь дна клетки содержания на одно животное составляла 257см². В качестве подстила использовались древесные гранулы (ООО «Биосфера», Санкт-Петербург, Россия). «Корм для содержания лабораторных животных» ПК-120-1, приготовленный по ГОСТ Р 50258-92 в соответствии с нормами утвержденными приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.1977 г. мыши получали ad libitum в кормовое углубление стальной решетчатой крышки клетки. Животным давали воду, соответствующую СОП АБ 38v2. Воду в стандартных поилках со стальными крышками-носиками, животные получали ad libitum. Мыши содержались в контролируемых условиях окружающей среды: при 20-26°C и относительной влажности воздуха 40-70%. Световой режим составлял 12 часов света и 12 часов темноты. Был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию CO₂ не более 0,15 объемных %, аммиака — не более 0,001 мг/л. Температура и влажность воздуха регистрировались ежедневно. Существенных отклонений этих параметров в период акклиматизации и в ходе эксперимента зарегистрировано не было.

 

После акклиматизационного периода были сформированы группы животных, соответственно дизайну эксперимента. Все мыши были разделены на 5 групп по 10 животных в каждой. Одна группа лабораторных животных была контрольной. Остальные четыре группы были экспериментальными с оценкой воздействия различных стрессорных факторов.

 

Первая экспериментальная группа — с холодовым воздействием при температуре +4ºС в течение 1 часа: в отдельные клетки помещали по два животных, с доступом к воде (за 12 часов до начала эксперимента животных лишали корма). Данное разделение было необходимо для предупреждения группирования животных. Далее клетка с мышами помещалась в холодильную камеру с температурой +4ºС на 1 час [1, 10].

 

Во второй группе животным было произведено холодовое воздействие при температуре +4ºС длительностью 12 часов с последующим согреванием: животные парами помещались в отдельные клетки, с доступом к воде и полным лишением корма в течение 12 часов. Данное разделение необходимо для предупреждения группирования животных. Далее клетка помещалась в холодильную камеру с температурой +4ºС на 12 часов [12, 10].

 

Лабораторные животные из третьей группы выполняли тест на физическую выносливость. Тест-плавание осуществляли в прозрачных плексигласовых цилиндрах (диаметр 13 см., высота 24 см.), заполненные водой на 16 см при температуре 23±2ºС. Перед началом теста животных лишали корма на 12 часов, при этом оставляли свободный доступ к воде. Животных помещали в цилиндр. Время плавания для всех животных составило 2 часа [10].

 

В четвертой экспериментальной группе была выполнена депривация сна по способу Жуве длительностью 12 часов. Для выполнения данной методики был использован способ Жуве, в авторском варианте предложенный для воспроизведения острого неврозоподобного состояния, а в настоящий момент времени и для моделирования стресса [7, 8, 13]. В эксперименте использовали прозрачный стеклянный бассейн (площадь 50 см², высота 30 см), заполненный водой на 3 см при температуре 23±2ºС, на дне которого располагались металлические цилиндры, высотой 6 см, на расстоянии 5 см друг от друга. Каждое животное помещали на цилиндр, на котором мышь находилась в течение 12 часов. На протяжении эксперимента животное лишалось корма [10].

 

После воздействия стрессорных факторов животным производили введение суспензии активированного угля через внутрижелудочный зонд в дозе 1 мл/100 г [5]. Через 20 минут производили эвтаназию животных в СО₂ камере. Далее производили измерение общей длины тонкого кишечника и участка, покрытого углем .Оценка пассажа угля производилась путем измерения общей длины тонкого кишечника и участка, покрытого углем, с целью вычисления процента транзита. % транзита = С/SIх 100%, где С — расстояние, содержащее уголь (см), SI — общая длина кишки (см).

 

Статистический анализ выполняли с помощью программного обеспечения Statistica 6.0.

 

Результаты и обсуждение

При изучении воздействия разных стрессорных факторов на прохождение активированного угля по тонкой кишке животных экспериментальных групп было выявлено, что статистически значимых отличий от группы контроля не наблюдалось. Полученные результаты представлены в таблице 1 [10].

 

Таблица 1.

Показатели прохождения суспензии активированного угля по тонкой кишке мышей в условиях воздействия стрессорных факторов (M±m)

 

Из данных таблицы видно, что при создании холодового стресса у мышей (первая группа) наблюдалось снижение пассажа угля (% транзита составил 39,3±1,0%) по сравнению с группой контрольных животных (47,4±4,3%), а после воздействия холодом с последующим согреванием (лабораторные животные второй группы) — увеличение пассажа (54,4±6,6%). Тест-плавание (третья группа) и лишение мышей быстрой фазы сна по способу Жуве (четвертая группа) не повлияли на работу гладкой мускулатуры тонкой кишки: процент транзита составил 47,9±3,6% и 46,4±3,6% соответственно.

 

Цель второй части исследовательской работы заключалась в оценке влияния спазмолитических препаратов на тонкокишечную моторику в опыте in vivo.

 

Материалы и методы

В эксперименте под наблюдением находились 30 крыс Wistar (самцов) весом 200-240 г (Питомник лабораторных животных РАМН «Рапполово»). Исследование выполнялось в соответствии с: Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики»; Приказом Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики»; Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических лекарственных средств; «Guide for the care and use of laboratory animals» [9, 11].

 

До начала исследования для адаптации крысы находились при групповом содержании в клетках в течение 14 дней. Во время этого периода у животных ежедневно контролировали клиническое состояние путем визуального осмотра. Крысы с обнаруженными отклонениями в экспериментальные группы не включались. Перед началом исследования лабораторные животные, которые отвечали критериям включения в эксперимент, случайным образом были распределены на группы так, чтобы индивидуальное значение массы не отклонялось от среднего значения более чем на 10%. Маркировка клетки кодировала пол крыс, породу, дату индукции патологии, дату начала введения препаратов (суспензия активированного угля, пинаверия бромид, гиосцина бутилбромид), название группы. Каждому отобранному в исследование лабораторному животному был присвоен индивидуальный номер.

 

Крысы содержались в стандартных условиях в соответствии с «Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных» и ГОСТ Р 53434-2009 [9, 11]. Лабораторные животные содержались в поликарбонатных клетках, группами по 10 особей одного пола, на подстиле. Каждая клетка была покрыта стальными решетчатыми крышками с кормовым углублением. Площадь дна клетки содержания на одно животное составляла 257 см². В качестве подстила использовались древесные гранулы (ООО «Биосфера», Санкт-Петербург, Россия). «Корм для содержания лабораторных животных» ПК-120-1, приготовленный по ГОСТ Р 50258-92 в соответствии с нормами утвержденными приказом МЗ СССР № 755 от 12.08.1977 г. крысы получали ad libitum в кормовое углубление стальной решетчатой крышки клетки. Животным давали воду, соответствующую СОП АБ 38v2. Воду в стандартных поилках со стальными крышками-носиками, животные получали ad libitum. Крысы содержались в контролируемых условиях окружающей среды: при 20-26°C и относительной влажности воздуха 40-70%. Световой режим составлял 12 часов света и 12 часов темноты. Во время опыта был установлен режим проветривания, обеспечивающий около 15 объемов помещения в час, концентрацию CO₂ не более 0,15 объемных %, аммиака — не более 0,001 мг/л. Температура и влажность воздуха регистрировались ежедневно. Существенных отклонений этих параметров в период акклиматизации и в ходе эксперимента зарегистрировано не было.

 

До начала эксперимента был произведен расчет доз спазмолитиков (пинаверия бромид, гиосцина бутилбромид) для последующего внутрижелудочного введения лабораторным животным. Расчет терапевтической дозы препарата пинаверия бромида (Дицетел) осуществлялся следующим образом: терапевтическая суточная доза для человека массой 70 кг = 150 мг, т.е. 2,14 мг/кг. С учетом метаболических коэффициентов (крыса — 7, человек — 39) суточная доза для крысы составила: 2,14 мг/кг (терапевтическая доза для человека массой 70 кг) × 39 (коэффициент пересчета для человека массой 70 кг) /7 (коэффициент пересчета для крысы массой 250 г) = 11,9 мг/кг. Аналогичный расчет дозы был выполнен для препарата гиосцина бутилбромида (Бускопан): терапевтическая суточная доза для человека массой 70 кг = 100 мг., т.е. 1,43 мг/кг. С учетом метаболических коэффициентов (крыса — 7, человек — 39) суточная доза для крысы составила: 1,43 мг/кг (терапевтическая доза для человека массой 70 кг) × 39 (коэффициент пересчета для человека массой 70 кг) / 7 (коэффициент пересчета для крысы массой 250 г) = 7,97 мг/кг.

 

После акклиматизационного периода крыс, расчета доз препаратов для проведения эксперимента были сформированы группы животных, соответственно запланированному дизайну опыта. Все крысы были разделены на 3 группы по 10 животных в каждой: 1-ая — контрольная, 2-ая — с применением препарата пинаверия бромид (Дицетел) в установленной дозе 11,9 мг/кг, 3-я — с использованием лекарственного средства гиосцина бутилбромид (Бускопан) в дозе 7,97 мг/кг. Расчет доз лекарственных средств был выполнен с учетом терапевтических суточных доз препаратов, метаболических коэффициентов перерасчета.

 

Через 1 ч. после однократного введения лекарственных препаратов (крысы из 2-ой и 3-ей групп) крысам производили введение суспензии активированного угля через внутрижелудочный зонд в дозе 1 мл/100 г. После истечения 20 минут производили эвтаназию животных в СО2 камере. Далее выполняли измерение общей длины тонкого кишечника крыс и участка, покрытого активированным углем Последующая оценка пассажа угля производилась путем измерения общей длины тонкой кишки и участка, покрытого углем, с целью вычисления процента транзита (% транзита = С / SIх100%, где С — расстояние, содержащее уголь (см), SI — общая длина кишки (см)).

 

Полученные данные обрабатывались статистически с помощью программного обеспечения Statistica 6.0.

 

Результаты и обсуждение

В таблице 2 представлено влияние исследуемых спазмолитических средств на прохождение активированного угля по кишечнику экспериментальных животных.

 

Таблица 2.

Влияние спазмолитиков на пассаж суспензии активированного угля по тонкой кишке крыс (M±m)

* — р<0,05 (различия между группами исследования и контрольной группой статистически достоверны)

 

 

По данным таблицы 2, во 2-ой группе (на фоне применения препарата пинаверия бромид (Дицетел)) транзит активированного угля по кишечнику крыс был наименее выраженным и составил 43,3±3,4%, в то время как у животных 3-ей группы (с использованием гиосцина бутилбромида (Бускопана)) — 49,4±2,0%. По сравнению с пассажем у крыс контрольной группы (61,7±1,8%) полученные данные о снижении транзита в обеих группах исследования были статистически достоверными.

 

Выводы

1. Примененные стрессорные факторы не влияют на моторику тонкой кишки лабораторных животных в опыте in vivo.

2. Спазмолитики — пинаверия бромид (Дицетел) и гиосцина бутилбромид (Бускопан) — положительно влияют на моторику тонкой кишки, уменьшая время транзита активированного угля.

3. Действие препарата пинаверия бромид (Дицетел) является более выраженным, по сранению с гиосцина бутилбромида (Бускопан).

 

Литература

1. Бородин Ю.И. Влияние полифенольных соединений из манжетки обыкновенной на морфофункциональное состояние щитовидной железы крыс при действии низких температур / Ю.И. Бородин, В.Г. Селятицкая, Л.А. Обухова, Н.А. Пальчикова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1999. — Т. 127 (6) — С. 697-699.

2. Каркищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. Т. 1 // СПб. — 2002. — 408 с.

3. Каркищенко Н.Н. Основы биомоделирования // Москва: ВПК, 2004. — 608 с.

4. Психосоматические расстройства в практике терапевта: руководство для врачей под ред. В.И. Симаненкова. — СПб.:СпецЛит, 2008. — 335 с.: ил.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. Ч. 1. // Медицина. — 1998. — 410 с.

6. Миргородская Е.В. Клинические возможности транскраниальной электростимуляции эндорфинэргических структур головного мозга в лечении больных с синдромом раздраженного кишечника: дис. ... канд. мед. наук. — СПб. — 2007.

7. Панов А.Н. Лишение пародоксальной фазы сна у крыс как стрессорный фактор / А.Н. Панов, H.Л. Рубинская // Физиол. журн. СССР. — 1975 — Т. 61 (12). — С. 1793-1797.

8. Ротенберг В.С. Пародоксальный сон — защита от стресса / В.С. Ротенберг, В.М. Ковальзон, В.Л. Цибульский // Наука в СССР. — 1986. — Т. 2 — С. 45-51.

9. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических лекарственного средства – 2-изд., перераб. и доп. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. — 832 с.

10. Успенский Ю.П. Оценка моторной функции кишечника под воздействием различных стрессорных факторов в опытах in vivo / Ю.П. Успенский, Ю.А. Фоминых, М.Н. Макарова, В.Г. Макаров и др. // Профилактическая и клиническая медицина. — 2011. — № 2, том II (39). — С. 114-116.

11. Current protocols in Pharmacology // Wiley Interscience. — 2003 — P. 3489.

12. Guintanar-Stephano J.L. Effect of the exposure to chronic-intermittent cold on the thyrotropin and thyroid hormones in the rat / J.L. Guintanar-Stephano, A. Guintanar-Stephano, L. Castillo-Hernandez // Cryodiology. — 1991. — Vol. 28. — P. 400-403.

 

13. Jouvet M. Biogenic amines and the states of sleep // Physiol. Rev. — 1967 — Vol. 47 (2). — P. 117-177.

Профессор, доктор медицинских наук, заслуженный врач России, заведующий отделом патологии желчных путей ЦНИИ Гастроэнтрологии

Отечественная гастроэнтерология и наука понесла невосполнимую утрату: 25 июля 2013 года после длительной болезни скончался выдающийся врач, ученый, учитель и замечательный человек Анатолий Афанасьевич Ильченко.

Анатолий Афанасьевич родился 12 июля 1946 г. в селе Беляевка Беляевского района Оренбургской области. В 1970 году закончил Оренбургский медицинский институт. Служению медицине и науке он посвятил 43 года. После окончания ординатуры по хирургии Анатолий Афанасьевич был направлен в село Беляевка Беляевского района Оренбургской области на должность врача-хирурга и врача-реаниматолога Беляевской районной больницы, где в течение 6 лет активно занимался хирургической деятельностью. В дальнейшем его путь продолжился в Москве. С 1981 г. врачебная и научная деятельность Анатолия Афанасьевича была связана с ЦНИИ Гастроэнтерологии, где он прошел путь от врача-эндоскописта до заведующего отделом патологии желчных путей.

В 1985 году Анатолием Афанасьевичем была защищена кандидатская диссертация, а в 1992 году ― докторская по теме «Роль Helicobacterpylori в этиологии и патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Новые аспекты патогенетической терапии». В 1994 году за цикл работ по проблеме язвенной болезни Анатолий Афанасьевич был удостоен диплома премии РАМН им. С.П. Боткина. За многолетний безупречный труд он был награжден в 1997 году медалью «В память 850-летия Москвы», а в 2005 году ― нагрудным знаком «Отличник здравоохранения». В 2007 году был удостоен премии Мэра города Москвы, а в 2013 году ему было присуждено звание заслуженного врача России.

Анатолий Афанасьевич Ильченко был высококвалифицированным специалистом в области гастроэнтерологии с широкими научными интересами. На протяжении своей научной деятельности он занимался различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта, однако основные его труды были посвящены патологии билиарного тракта. Под руководством А.А. Ильченко в клиническую практику были внедрены первые российские ацидогастрометры, что позволило улучшить диагностику язвенной болезни, проводить адекватную противоязвенную терапию и привело к существенному снижению заболеваемости и распространенности язвенной болезни в Москве. После этого Анатолий Афанасьевич посвятил себя изучению другой актуальной проблемы – желчнокаменной болезни на различных стадиях развития. Под руководством А.А. Ильченко была разработана ее современная классификация, которую в 2005 году утвердил съезд Научного общества гастроэнтерологов России. В дальнейшем были выпущены методические рекомендации по желчнокаменной болезни, которые активно используются клиницистами. Также А.А. Ильченко один из первых в России начал заниматься холецистозами.

Анатолий Афанасьевич создал школу по изучению заболеваний билиарного тракта, воспитал достойных учеников. Под его руководством были защищены 15 кандидатских и докторских диссертаций. Им были опубликованы более 300 научных работ, 10 монографий, ставших настольными книгами многих врачей России, 15 методических рекомендаций, востребованных в практическом здравоохранении.

 

Анатолий Афанасьевич пользовался заслуженным уважением, любовью и авторитетом коллег и больных, был замечательным врачом, добрым, обаятельным и отзывчивым человеком. Он оставил после себя добрую, светлую память и горе невосполнимой утраты в сердцах тех, кто его знал. Ученики, соратники, преемники, друзья и спасенные им больные будут всегда верны свету личности этого замечательного человека.

Р.Г. Сайфутдинов

 

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Казанской государственной медицинской академии

420073, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-87-86, e-mail: rgsbancorp@mail.ru

 

В статье представлена краткая биография профессора Мудрова Матвея Яковлевича. Описаны основные этапы его жизни от рождения до окончания Московского университета, работа врачом и педагогическая деятельность. Представлен его вклад в медицину.

Ключевые слова: профессор, медицина, Мудров, биография.

 

R.G. Saifutdinov

Kazan State Medical Academy

 

The founder of clinical medicine in Russia Mudrov Matvei Yakovlevich

 

The short biography of professor Mudrov Matvei Yakovlevich is presented in article. The main stages of his life from the birth, before the graduation of the Moscow university, work as the doctor and pedagogical activity are described. Its contribution to medicine is presented.

Key words: professor, medicine, Mudrov, biography.

  

 

 

«Лечить не болезнь, а больного!»

(М.Я. Мудров)

 

Годы жизни. От рождения до университета

(рис. 1)

Матвей Яковлевич Мудров родился 23 марта (3 апреля) 1776 года в Вологде в семье священника девичьего монастыря.

 

Отец приучил детей к грамоте, научил латыни и на всю жизнь привил любовь к книге. Будучи семинаристом, Матвей обучал русскому и латинскому языку сыновей штабс-лекаря Осипа Ивановича Кирдана. Роясь в его библиотеке, Матвей познакомился с трудами Гиппократа и Цельсия, которые, возможно, подтолкнули его на мысль стать медиком. В 1794 году он окончил курс гимназии и народного училища и решил поступать в Московский университет. Узнав о решении семинариста ехать в Москву учиться медицине, Осип Иванович предложил ему взять своих детей. Затем он написал письмо старому товарищу, профессору Московского университета Францу Францевичу Керестури, венгру по происхождению, с просьбой помочь Матвею с поступлением в университет.

 

(рис. 2)

Официально открытие Московского университета с тремя факультетами, в числе которых был и медицинский, состоялось в 1755 году, но разделения на факультеты не было. Произошло оно только в 1764 году. Именно этот год считают датой организации первого Московского медицинского института.

 

В то время директором Московского университета был Павел Иванович Фонвизин. Он доброжелательно принял молодых людей. Долго говорил с Матвеем о древних языках, которые он знал хорошо. Директор остался доволен умом и эрудицией парня из глубинки. По существующей процедуре каждый, прежде чем поступить в университет, должен был пройти испытания в университетской гимназии. Матвея, в виде исключения, определили сразу в старший класс. Мало того, он произвел такое впечатление, что приняли его с оплатой из университетского фонда и бесплатным проживанием в университете.

 

В 1795 году Матвей Яковлевич поступил в Московский университет, где тогда училось 100 студентов. Инспектор Петр Иванович Страхов познакомил их с Университетом. На втором этаже жили студенты, на третьем был зал для торжеств с хорами, здесь же помещался кабинет естественной истории, а напротив — залы для занятий математикой и физикой. Четвертый этаж занимала гимназия. В левом крыле находились аудитории философского, юридического и медицинского факультетов, где была также гимназия.

 

(рис. 3)

В конце первого курса за глубокое познание теоретических наук Матвей Яковлевич получил свою первую золотую медаль и право ношения шпаги. Вручение производил куратор гимназии Михаил Матвеевич Херасков — старейшина русских литераторов, автор «Россияды». Ношение шпаги было привилегией. Студенты часто получали ее после окончания университета. Но, из всех университетов России, только в Московском студент получал право на ношение шпаги уже при зачислении.

 

В 1796 году Матвей был допущен к курсу врачебных наук и начал изучать медицину. Это происходило на третьем этаже левого крыла университета, где размещался медицинский факультет. Клиник в университете еще не было, и вся медицина преподавалась теоретически. Кафедр было мало, каждый профессор читал несколько предметов. Схоластика отталкивала студентов от медицинского факультета. Попечитель университета М.Н. Муравьев, пытавшийся изменить систему обучения, описывая университет, признавал: «Медицинский факультет оставался без действия по малой склонности студентов к сему учению».

 

Матвей любил лекции С.Г. Забелина, который читал медицину по книге Людвига, химию — по Фогелю, рецептуру — по медицинскому учебнику Миза. Семен Герасимович Забелин был одним из первых воспитанников Московского медицинского факультета и одним из первых, кто по окончании его был командирован учиться за границу и, наконец, первым, кто читал лекции на русском языке. Курс врачебных наук вели Фома Иванович Борецк-Моисеев и европейски образованный врач Федор Герасимович Политковский, преподававшие терапию, семиотику, гигиену и диетику. С этих врачей началась истинно русская медицина.

 

С большим интересом слушал Матвей Яковлевич лекции М.И. Скидана, читавшего патологию, общую терапию, физиологическую семиотику, диетику, историю и энциклопедию медицины, и с величайшим удовольствием посещал лекции Ф.Ф. Керестури, первого своего знакомого в Москве. Ф.Ф. Керестури прошел большой путь практического врача, работал в Лефортовском госпитале. Показывая и проводя вивисекции, он не просто ограничивался перечитыванием того или иного анатомического строения, но и рассказывал, что происходит при тех или иных болезнях.

 

К большому сожалению, курсы врачебных наук, как и все преподавание медицины, велись в отрыве от практики. Студенты не видели больных, редко работали на фантомах. Признавая прекрасные лекторские способности и знания профессора Виля Михайловича Рихтера, читавшего хирургию и повивальное искусство, студенты справедливо роптали, что профессора не знакомят их с повседневными буднями врача, диагностикой и лечением. Матвей Яковлевич впоследствии говорил: «Мы учились танцевать, не видя, как танцуют».

В жизни М.Я. Мудрова было много случайностей, которые диаметрально изменяли его судьбу. Одной из них было знакомство с известным в Москве семейством Тургеневых. И.П. Тургенев, в свое время, заменил П.И. Фонвизина на посту директора университета. Он часто посещал университетскую церковь, где пел в хоре религиозный Мудров. Пение юноши ему понравилось, и он пригласили Матвея к себе в дом. В тот вечер Мудров познакомился с В.А. Жуковским, сенатором И.В. Лопухиным, А.Ф. Мерзляковым и дядей великого А.С. Пушкина — Василием Львовичем Пушкиным. Послушав разговоры, юноша понял, что мало быть знающим врачом, надо быть еще широко образованным человеком.

 

Однажды Ф.Г. Политковский попросил способного студента Мудрова вскрыть оспенные нарывы на лице Софьи, дочери университетского профессора Харитона Андреевича Чеботарева. Впоследствии эта одиннадцатилетняя девочка стала женой Матвей Яковлевича и родила ему троих детей. Женитьба на дочери одного из самых известных профессоров Московского университета, в совокупности с его талантом и трудолюбием, открыла путь М.Я. Мудрову в московское общество, дала возможность продвинуться по научной стезе, значительно облегчила вхождение в высокопоставленные круги общества, дала богатую клиентуру.

 

После университета

В 1800 году Матвей Яковлевич окончил Московский университет со второй золотой медалью. Император Павел повелел отправить наиболее одаренных выпускников университета за границу для совершенствования в науках. М.Я. Мудров должен был поехать в медицинские школы Берлина, Парижа и Вены.

 

 

В марте 1801 года Мудров отправился за границу. Попасть туда можно было только из Санкт-Петербурга. Матвей Яковлевич по дороге заехал к родному брату Алексей Яковлевичу, который работал чиновником одного из министерств. Приехав, Матвей застал его на смертном одре. Брат скончался, оставив на руках Матвея свою малолетнюю дочь без каких-либо средств к существованию. Матвей Яковлевич подошел с рекомендательным письмом будущего тестя Х.А. Чеботарева к Андрею Федоровичу Лобзину, конференц-секретарю Академии художеств. Семейство Лобзиных приютило Матвея и малолетнюю Софью Мудрову у себя. Ожидая отправки за границу, Матвей устроился работать в Морской госпиталь. Там он на моряках, болевших цингой, познал первые азы практической медицины. Вначале из любопытства, а потом и для пополнения своих знаний он стал посещать лекции Медико-хирургической академии. Сравнивал московских и петербургских профессоров, их знания и стиль преподавания. В академии работали тогда известные профессора П.А. Загорский, И.Ф. Буш. К сожалению, темная мартовская ночь 1802 года оказалась не только трагичной для императора Павла, задушенного в своем замке, но и перечеркнула планы М.Я. Мудрова. В связи со смертью императора отъезд стипендиатов за границу на неопределенное время отложили. Полтора года провел Мудров в Санкт-Петербурге, бегая по госпиталям и слушая лекции хирургов Загорского и Буша, которые помогли ему в дальнейшем, находясь за границей, понять достижения лучших клиник Берлина, Вены, Парижа в области медицины. До 1802 года он был ординатором морского госпиталя в Санкт-Петербурге.

 

В 1802-1804 гг. Матвей Яковлевич стажируется за границей. Слушает лекции и работает в Берлинском университете у профессора Христиана Гуфеланда, в Бомберге — у Решлауба. Однако Мудров быстро понял, что только в опыте, в практике может быть истинная суть медицины, что теории, которые существуют в настоящее время, еще далеки от истины.

 

Летом 1803 года М.Я. Мудров знакомиться с Лейпцигским, а потом и с Дрезденским университетами. Осенью 1803 года он направляется в Геттинген, где жил его друг Александр Тургенев. Здесь была одна из лучших в Европе клиник повивального искусства, которой руководил Озиандр. Заплатив 30 талеров, Мудров все дни проводил в клинике, изучая акушерство. В Вюрцбурге Мудров совершенствовался в анатомии и хирургии. Он оперировал вместе с Зибельтом, профессором этой клиники. В Вене он задержался в глазной клинике Беера.

 

 

Занятия в Париже были очень дорогими для Мудрова, поэтому ему пришлось подрабатывать в семье князя Голицына, обучая его детей русскому языку. Он слушал лекции профессоров Пинеля, Порталя, Бойе и других. Весной 1804 года Мудров завершает диссертацию «О самопроизвольном отхождении плаценты» и посылает ее в Московский университет. Совет университета утверждает ее, и он получает степень доктора медицины. За его работу и труды, опубликованные за рубежом и присланные в Россию, Совет медицинского факультета в 1805 году заочно присваивает ему звание экстраординарного профессора (второй профессор кафедры). В этом же году его будущий тесть, Х.А. Чеботарев избирается первым ректором Московского университета.

 

По просьбе попечителя университета Михаила Никитовича Муравьева М.Я. Мудров направляет в Москву программу реорганизации системы медицинского обучения. На основании опыта работы лучших университетов Европы он предлагает конкретные меры улучшения методов преподавания, чтобы приблизить обучение студентов к задачам практической медицины, высказывая при этом свой взгляд на эту проблему: «Заблаговременное соединение теории с практикой составляет особый круг в медицине. Как науки, они имеют свои идеальные начала, почерпнутые из существа вещей. Как науки практические, они преосуществляются в искусство. Кто соединил науки с искусством, тот художник». Предложения понравились М.Н. Муравьеву, и в своих новых формах преподавания в Московском университете он многое из них применил.

 

Служба в действующей армии

В начале 1807 года вместе с побежденной русской армией при Аустерлице М.Я. Мудров возвращается на родину. Проезжая через Вильно, он получил просьбу правительства поработать в Главном госпитале действующей армии. Этот госпиталь, как и другие в Вильно, был переполнен больными солдатами. Использование недоброкачественных продуктов вызвало среди солдат вспышку острых кишечных заболеваний. В Вильно не хватало врачей. Эпидемия «заразительных кровавых поносов», как в то время называли дизентерию, охватила значительную часть армии.

 

В 1807 году М.Я. Мудров издает руководство о военно-полевой хирургии на французском языке «Принципы военной патологии». Этот труд был первым по военно-полевой хирургии, написанный русским врачом. Он сыграл важную роль в подготовке военных врачей и организации медицинской службы в ходе Отечественной войны 1812 года.

 

Эпидемия закончилась. М.Я. Мудров выполнил поставленные перед ним задачи и возвратился в Москву. Работа Мудрова и его печатные труды были высоко оценены не только медицинским сообществом, но и правительством. Он был награжден чином надворного советника, единовременно из кабинета самого императора ему было выдано две тысячи рублей. Руководство университета пожаловало М.Я. Мудрову квартиру в университетском доме на Никитской улице.

 

М.Н. Муравьев пригласил из Германии 11 профессоров. Немецкая методичность, точность и добросовестность пользовались всеобщим уважением. Однако новый ректор университета Ф.Г. Баузе из-за прибытия новых профессоров никак не находит места М.Я. Мудрову. Военный министр граф А.А. Аракчеев вместе с Генеральным инспектором военной медицины, лейб-медиком царя Я. Виллье, представили предложение о подготовке врачей, и государь одобрил его. Ф.Ф. Керестури предложил Баузе организовать специальный курс по данному вопросу и дать его вести Мудрову, тем более, что по поручению Санкт-Петербурга, он специально изучал этот вопрос на Западе. Так как все кафедры были заняты, Мудрова назначили профессором академического курса по преподаванию гигиены и военных болезней.

 

(рис. 4)

17 августа 1808 года М.Я. Мудров впервые пришел в стены Московского университета как профессор, руководитель кафедры, преподаватель и первым в России начал читать курс военной гигиены. Он автор первого руководства по военной гигиене, или науки сохранения здоровья военнослужащих, которое было опубликовано в 1809, 1813 и 1826 годах. Он был одним из основоположников русской военно-полевой хирургии и терапии. Примечательно то, что его учеником в университете был будущий великий хирург Н.И. Пирогов. Матвей Яковлевич любил говорить молодым врачам: «Держитесь сказанного Гиппократом. С Гиппократом вы будете и лучшие люди, и лучшие врачи».

 

 

М.Я. Мудров сам неплохо оперировал. Но интересно его отношение к хирургическим вмешательствам: «Операция – это молчащие упреки нашему невежеству; где не действует химия живительной экономии, там мы употребляем огонь и железо. Операции будут совершаться тем реже к утешению человечества, чем пристальнее мы будем исследовать ход раздраженной натуры».

 

15 апреля 1809 года М.Я. Мудров утвержден в звании ординарного профессора кафедры патологии и терапии Московского университета (заведующий кафедрой), а через четыре года в октябре − московского отделения Медико-хирургической академии (1813-1817 гг.).

 

В декабре 1811 года М.Я. Мудрова награждают орденом Владимира IV степени. Весной 1812 года его избирают деканом медицинского факультета Московского университета.

 

В 1812 году во время пожара в Москве сгорел Московский университет. Матвей Яковлевич дает собственные деньги на строительство нового здания и передает свою и своего тестя библиотеки взамен сгоревших книг. В январе 1817 года был назначен новый попечитель Московского университета — Андрей Петрович Оболенский, хороший знакомый Матвея Яковлевича. Мудров просит князя Оболенского, чтобы он добился у императора Александра I ассигнований на строительство Медицинского института. В это же время Александра Ивановича Голицына назначают министром народного просвещения, с ним Мудрова связывали долгие годы знакомства.

 

(рис. 5)

В 1819 году было закончено сооружение нового анатомического театра, которое курировал при строительстве лично М.Я. Мудров. Одновременно было подписано императором Александром I предложение московского генерал-губернатора и министерства просвещения о выделении денег на строительство университетской учебной больницы. Матвей Яковлевичу не терпелось как можно скорее получить учебную больницу и медицинский институт — первый медицинский институт в России. Небольшой клинический институт существовал с 1805 года, но в нем было всего 12 коек, да и те больше использовались для амбулаторных больных. К сентябрю 1820 года были готовы и новое здание больницы, и новое здание университета. Ученый совет единодушно просил вышестоящие инстанции о назначении М.Я. Мудрова первым директором Медицинского института при университете. С этого времени началась новая глава в жизни Мудрова — руководителя клиники, на базе которой образовалась целая терапевтическая школа, давшая многих известных профессоров и практических врачей. С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук, были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебно-вспомогательными пособиями. Он создал первую школу русских терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма, подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий. Он первым заявил о медицине профилактической.

 

В лекции, прочитанной при открытии Московского медицинского института, называемой «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных», Матвей Яковлевич первым высказал идею о болезни как процессе, поражающем весь организм. Его научные изыскания были началом разработки русскими врачами проблем этиологии и патогенеза заболеваний, подходов к их лечению, положили начало разработки диагностики внутренних болезней. Он впервые в русской медицине ставит вопрос о возможности возникновения болезни в связи с «нервными процессами». Мудров высказался в пользу индивидуализации лечения.

 

Матвей Яковлевич был великолепным клиницистом. Об этом говорит то, что он был семейным врачом графов Голицыных, Муравьевых, Чернышевых, Трубецких, Лопухиных, Оболенских, Тургеневых и др. Что же способствовало такому авторитету? С самых первых дней своей практики Матвей Яковлевич начал собирать истории болезни пациентов. Он записывал имена больных, которых посещал. Тяжелобольных он подчеркивал одной, двумя или тремя черточками, в зависимости от того, как часто должен был их посещать. По истечении года истории болезней переплетались, на обложке золотом наносился год работы. За 22 года врачебной практики он собрал 40 томов. Это собрание историй болезней будет его величайшим богатством. В них были подробные записи о диагнозе, особенностях течения болезней и тех средствах, которые применялись для лечения, а также об их эффективности. Мудрову это позволяло в любой момент найти историю болезни того или иного больного и воскресить в памяти способ лечения, который использовался в данном конкретном случае. Ни один врач Москвы, даже самый знаменитый, не располагал таким собранием практических наблюдений. Матвей Яковлевич дорожил и берег это бесценное сокровище. К сожалению, эти богатейшие материалы были утеряны. Его ученик Петр Страхов, которому он поручил после своей смерти издать их, не выполнил просьбу учителя.

 

В 1826 году М.Я. Мудров издает первую часть книги «Практическая медицина», в которой представляет новую классификацию болезней. Вторая ее часть появляется спустя три года. В ней он излагает конкретные принципы диагностики, в частности план обследования больного. Детально обсуждает значимость и возможности новых методов диагностики — перкуссии Леопольда Ауэнбруггера и аускультации Рене Лаэннека.

 

В 1828 году Матвей Яковлевич подал прошение об отставке с поста директора Медицинского института по состоянию здоровья.

 

В 1829 году началась эпидемия холеры. В конце 1829 года болезнь, двигавшаяся из Персии, достигла Поволжья. Течение ее было крайне тяжелым, половина заболевших умирала.

 

(рис. 6)

Вечером 4 сентября министр назначил М.Я. Мудрова председателем центральной комиссии по борьбе с холерой, и ему необходимо было в 24 часа выехать в Саратов. В течение 1830-1831 годов М.Я. Мудров принимал активное участие в борьбе с холерой.

 

Весной 1831 года холера появилась в Петербурге. Первые случаи заболевания вызвали всеобщую панику. Пригласили Мудрова М.Я. как специалиста, имеющего опыт борьбы с эпидемиями.

(рис. 7)

К большому сожалению, М.Я. Мудров заразился и умер от холеры в Санкт-Петербурге 8 июля 1831 года. Последний приют он нашел на холерном кладбище, которое было создано на Выборгской стороне за церковью Святого Самсона.

 

«Жизнью жертвую ради жизни других» — этот латинский афоризм абсолютно точно отражает суть Матвея Яковлевича Мудрова.

 

Работы М.Я. Мудрова

1. «Слово о пользе и предметах военной гигиены или науки сохранять здоровье военнослужащих» (М., 1808 г.).

2. «Слово о благочестии и нравственных качествах гиппократова врача" (М., 1814 г.).

3. «О пользе и предметах военной гигиены» (М., 1826 г.).

4. «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных» (М., 1826 г.).

5. «О пользе врачебной пропедевтики, т.е. медицинской энциклопедии, методологии и библиографии. /Нарочитая лекция 3 октября 1828 г. в Московском университете/» (М., 1828 г.).

6. «Краткое наставление, как предохранять себя от холеры, излечивать ее и останавливать распространение оной» (М., 1830 г.).

 

Основные вехи

- Первый директор медицинского факультета Московского университета.

- Впервые в России ввел опрос больного и составление истории болезней, разработал схему клинического исследования больного.

- С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук: были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебно-вспомогательными пособиями.

- Создал первую школу российских терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма; подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебных мероприятий.

- Первым заявил о профилактической медицине.

- Один из основоположников русской военно-полевой хирургии и военно-полевой терапии.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Воспоминания о Мудрове «Москов. Ведомости» 1854 г. — № 100.

2. Биографический словарь профессоров и преподавателей Императорского Московского университета за истекшее столетие со дня учреждения января 12-го 1755 года, по день столетнего юбилея января 12-го 1855 года, составленный трудами профессоров и преподавателей кафедры в 1854 году и расположенный по азбучному порядку. Ч. I—П. — М., 1855.

3. Аяликов Ф.А. Студенческие воспоминания. 1818—1822 // Русский архив. — 1875. — Т. II, № 11. — С. 378-379.

4. Смотров В.Н. Мудров М.Я. 1776-1831. — М., 1947.

5. Лебедев В.В. Матвей Яковлевич Мудров // Имена вологжан в науке и технике. — Сев.-Зап. кн. изд-во, 1968. — С. 241-244.

6. Кузьмин М.К. Матвей Яковлевич Мудров — основатель клинической медицины в России // Терапевтический архив. — 1977. — № 1. — С. 137-140.

7. Коновалов Ф. Мудров Матвей Яковлевич // Вологда в минувшем тысячелетии: Человек в истории города. – Вологда, 2007.

 

8. Шойфет М.С. 100 великих врачей. —М.: Вече, 2004. – 528 с.

Р.Г. Сайфутдинов

 

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Казанской государственной медицинской академии

420073, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел. (843) 236-87-86, e-mail: rgsbancorp@mail.ru

 

В статье представлена краткая биография профессора Мудрова Матвея Яковлевича. Описаны основные этапы его жизни от рождения до окончания Московского университета, работа врачом и педагогическая деятельность. Представлен его вклад в медицину.

Ключевые слова: профессор, медицина, Мудров, биография.

 

R.G. Saifutdinov

Kazan State Medical Academy

 

The founder of clinical medicine in Russia Mudrov Matvei Yakovlevich

 

The short biography of professor Mudrov Matvei Yakovlevich is presented in article. The main stages of his life from the birth, before the graduation of the Moscow university, work as the doctor and pedagogical activity are described. Its contribution to medicine is presented.

Key words: professor, medicine, Mudrov, biography.

  

 

 

«Лечить не болезнь, а больного!»

(М.Я. Мудров)

 

Годы жизни. От рождения до университета

(рис. 1)

Матвей Яковлевич Мудров родился 23 марта (3 апреля) 1776 года в Вологде в семье священника девичьего монастыря.

 

Отец приучил детей к грамоте, научил латыни и на всю жизнь привил любовь к книге. Будучи семинаристом, Матвей обучал русскому и латинскому языку сыновей штабс-лекаря Осипа Ивановича Кирдана. Роясь в его библиотеке, Матвей познакомился с трудами Гиппократа и Цельсия, которые, возможно, подтолкнули его на мысль стать медиком. В 1794 году он окончил курс гимназии и народного училища и решил поступать в Московский университет. Узнав о решении семинариста ехать в Москву учиться медицине, Осип Иванович предложил ему взять своих детей. Затем он написал письмо старому товарищу, профессору Московского университета Францу Францевичу Керестури, венгру по происхождению, с просьбой помочь Матвею с поступлением в университет.

 

(рис. 2)

Официально открытие Московского университета с тремя факультетами, в числе которых был и медицинский, состоялось в 1755 году, но разделения на факультеты не было. Произошло оно только в 1764 году. Именно этот год считают датой организации первого Московского медицинского института.

 

В то время директором Московского университета был Павел Иванович Фонвизин. Он доброжелательно принял молодых людей. Долго говорил с Матвеем о древних языках, которые он знал хорошо. Директор остался доволен умом и эрудицией парня из глубинки. По существующей процедуре каждый, прежде чем поступить в университет, должен был пройти испытания в университетской гимназии. Матвея, в виде исключения, определили сразу в старший класс. Мало того, он произвел такое впечатление, что приняли его с оплатой из университетского фонда и бесплатным проживанием в университете.

 

В 1795 году Матвей Яковлевич поступил в Московский университет, где тогда училось 100 студентов. Инспектор Петр Иванович Страхов познакомил их с Университетом. На втором этаже жили студенты, на третьем был зал для торжеств с хорами, здесь же помещался кабинет естественной истории, а напротив — залы для занятий математикой и физикой. Четвертый этаж занимала гимназия. В левом крыле находились аудитории философского, юридического и медицинского факультетов, где была также гимназия.

 

(рис. 3)

В конце первого курса за глубокое познание теоретических наук Матвей Яковлевич получил свою первую золотую медаль и право ношения шпаги. Вручение производил куратор гимназии Михаил Матвеевич Херасков — старейшина русских литераторов, автор «Россияды». Ношение шпаги было привилегией. Студенты часто получали ее после окончания университета. Но, из всех университетов России, только в Московском студент получал право на ношение шпаги уже при зачислении.

 

В 1796 году Матвей был допущен к курсу врачебных наук и начал изучать медицину. Это происходило на третьем этаже левого крыла университета, где размещался медицинский факультет. Клиник в университете еще не было, и вся медицина преподавалась теоретически. Кафедр было мало, каждый профессор читал несколько предметов. Схоластика отталкивала студентов от медицинского факультета. Попечитель университета М.Н. Муравьев, пытавшийся изменить систему обучения, описывая университет, признавал: «Медицинский факультет оставался без действия по малой склонности студентов к сему учению».

 

Матвей любил лекции С.Г. Забелина, который читал медицину по книге Людвига, химию — по Фогелю, рецептуру — по медицинскому учебнику Миза. Семен Герасимович Забелин был одним из первых воспитанников Московского медицинского факультета и одним из первых, кто по окончании его был командирован учиться за границу и, наконец, первым, кто читал лекции на русском языке. Курс врачебных наук вели Фома Иванович Борецк-Моисеев и европейски образованный врач Федор Герасимович Политковский, преподававшие терапию, семиотику, гигиену и диетику. С этих врачей началась истинно русская медицина.

 

С большим интересом слушал Матвей Яковлевич лекции М.И. Скидана, читавшего патологию, общую терапию, физиологическую семиотику, диетику, историю и энциклопедию медицины, и с величайшим удовольствием посещал лекции Ф.Ф. Керестури, первого своего знакомого в Москве. Ф.Ф. Керестури прошел большой путь практического врача, работал в Лефортовском госпитале. Показывая и проводя вивисекции, он не просто ограничивался перечитыванием того или иного анатомического строения, но и рассказывал, что происходит при тех или иных болезнях.

 

урсы врачебных наук, как и все преподавание медицины, велись в отрыве от практики. Студенты не видели больных, редко работали на фантомах. Признавая прекрасные лекторские способности и знания профессора Виля Михайловича Рихтера, читавшего хирургию и повивальное искусство, студенты справедливо роптали, что профессора не знакомят их с повседневными буднями врача, диагностикой и лечением. Матвей Яковлевич впоследствии говорил: «Мы учились танцевать, не видя, как танцуют».

В жизни М.Я. Мудрова было много случайностей, которые диаметрально изменяли его судьбу. Одной из них было знакомство с известным в Москве семейством Тургеневых. И.П. Тургенев, в свое время, заменил П.И. Фонвизина на посту директора университета. Он часто посещал университетскую церковь, где пел в хоре религиозный Мудров. Пение юноши ему понравилось, и он пригласили Матвея к себе в дом. В тот вечер Мудров познакомился с В.А. Жуковским, сенатором И.В. Лопухиным, А.Ф. Мерзляковым и дядей великого А.С. Пушкина — Василием Львовичем Пушкиным. Послушав разговоры, юноша понял, что мало быть знающим врачом, надо быть еще широко образованным человеком.

 

Однажды Ф.Г. Политковский попросил способного студента Мудрова вскрыть оспенные нарывы на лице Софьи, дочери университетского профессора Харитона Андреевича Чеботарева. Впоследствии эта одиннадцатилетняя девочка стала женой Матвей Яковлевича и родила ему троих детей. Женитьба на дочери одного из самых известных профессоров Московского университета, в совокупности с его талантом и трудолюбием, открыла путь М.Я. Мудрову в московское общество, дала возможность продвинуться по научной стезе, значительно облегчила вхождение в высокопоставленные круги общества, дала богатую клиентуру.

 

После университета

В 1800 году Матвей Яковлевич окончил Московский университет со второй золотой медалью. Император Павел повелел отправить наиболее одаренных выпускников университета за границу для совершенствования в науках. М.Я. Мудров должен был поехать в медицинские школы Берлина, Парижа и Вены.

 

 

В марте 1801 года Мудров отправился за границу. Попасть туда можно было только из Санкт-Петербурга. Матвей Яковлевич по дороге заехал к родному брату Алексей Яковлевичу, который работал чиновником одного из министерств. Приехав, Матвей застал его на смертном одре. Брат скончался, оставив на руках Матвея свою малолетнюю дочь без каких-либо средств к существованию. Матвей Яковлевич подошел с рекомендательным письмом будущего тестя Х.А. Чеботарева к Андрею Федоровичу Лобзину, конференц-секретарю Академии художеств. Семейство Лобзиных приютило Матвея и малолетнюю Софью Мудрову у себя. Ожидая отправки за границу, Матвей устроился работать в Морской госпиталь. Там он на моряках, болевших цингой, познал первые азы практической медицины. Вначале из любопытства, а потом и для пополнения своих знаний он стал посещать лекции Медико-хирургической академии. Сравнивал московских и петербургских профессоров, их знания и стиль преподавания. В академии работали тогда известные профессора П.А. Загорский, И.Ф. Буш. К сожалению, темная мартовская ночь 1802 года оказалась не только трагичной для императора Павла, задушенного в своем замке, но и перечеркнула планы М.Я. Мудрова. В связи со смертью императора отъезд стипендиатов за границу на неопределенное время отложили. Полтора года провел Мудров в Санкт-Петербурге, бегая по госпиталям и слушая лекции хирургов Загорского и Буша, которые помогли ему в дальнейшем, находясь за границей, понять достижения лучших клиник Берлина, Вены, Парижа в области медицины. До 1802 года он был ординатором морского госпиталя в Санкт-Петербурге.

 

В 1802-1804 гг. Матвей Яковлевич стажируется за границей. Слушает лекции и работает в Берлинском университете у профессора Христиана Гуфеланда, в Бомберге — у Решлауба. Однако Мудров быстро понял, что только в опыте, в практике может быть истинная суть медицины, что теории, которые существуют в настоящее время, еще далеки от истины.

 

Летом 1803 года М.Я. Мудров знакомиться с Лейпцигским, а потом и с Дрезденским университетами. Осенью 1803 года он направляется в Геттинген, где жил его друг Александр Тургенев. Здесь была одна из лучших в Европе клиник повивального искусства, которой руководил Озиандр. Заплатив 30 талеров, Мудров все дни проводил в клинике, изучая акушерство. В Вюрцбурге Мудров совершенствовался в анатомии и хирургии. Он оперировал вместе с Зибельтом, профессором этой клиники. В Вене он задержался в глазной клинике Беера.

 

 

Занятия в Париже были очень дорогими для Мудрова, поэтому ему пришлось подрабатывать в семье князя Голицына, обучая его детей русскому языку. Он слушал лекции профессоров Пинеля, Порталя, Бойе и других. Весной 1804 года Мудров завершает диссертацию «О самопроизвольном отхождении плаценты» и посылает ее в Московский университет. Совет университета утверждает ее, и он получает степень доктора медицины. За его работу и труды, опубликованные за рубежом и присланные в Россию, Совет медицинского факультета в 1805 году заочно присваивает ему звание экстраординарного профессора (второй профессор кафедры). В этом же году его будущий тесть, Х.А. Чеботарев избирается первым ректором Московского университета.

 

По просьбе попечителя университета Михаила Никитовича Муравьева М.Я. Мудров направляет в Москву программу реорганизации системы медицинского обучения. На основании опыта работы лучших университетов Европы он предлагает конкретные меры улучшения методов преподавания, чтобы приблизить обучение студентов к задачам практической медицины, высказывая при этом свой взгляд на эту проблему: «Заблаговременное соединение теории с практикой составляет особый круг в медицине. Как науки, они имеют свои идеальные начала, почерпнутые из существа вещей. Как науки практические, они преосуществляются в искусство. Кто соединил науки с искусством, тот художник». Предложения понравились М.Н. Муравьеву, и в своих новых формах преподавания в Московском университете он многое из них применил.

 

Служба в действующей армии

В начале 1807 года вместе с побежденной русской армией при Аустерлице М.Я. Мудров возвращается на родину. Проезжая через Вильно, он получил просьбу правительства поработать в Главном госпитале действующей армии. Этот госпиталь, как и другие в Вильно, был переполнен больными солдатами. Использование недоброкачественных продуктов вызвало среди солдат вспышку острых кишечных заболеваний. В Вильно не хватало врачей. Эпидемия «заразительных кровавых поносов», как в то время называли дизентерию, охватила значительную часть армии.

 

В 1807 году М.Я. Мудров издает руководство о военно-полевой хирургии на французском языке «Принципы военной патологии». Этот труд был первым по военно-полевой хирургии, написанный русским врачом. Он сыграл важную роль в подготовке военных врачей и организации медицинской службы в ходе Отечественной войны 1812 года.

 

Эпидемия закончилась. М.Я. Мудров выполнил поставленные перед ним задачи и возвратился в Москву. Работа Мудрова и его печатные труды были высоко оценены не только медицинским сообществом, но и правительством. Он был награжден чином надворного советника, единовременно из кабинета самого императора ему было выдано две тысячи рублей. Руководство университета пожаловало М.Я. Мудрову квартиру в университетском доме на Никитской улице.

 

М.Н. Муравьев пригласил из Германии 11 профессоров. Немецкая методичность, точность и добросовестность пользовались всеобщим уважением. Однако новый ректор университета Ф.Г. Баузе из-за прибытия новых профессоров никак не находит места М.Я. Мудрову. Военный министр граф А.А. Аракчеев вместе с Генеральным инспектором военной медицины, лейб-медиком царя Я. Виллье, представили предложение о подготовке врачей, и государь одобрил его. Ф.Ф. Керестури предложил Баузе организовать специальный курс по данному вопросу и дать его вести Мудрову, тем более, что по поручению Санкт-Петербурга, он специально изучал этот вопрос на Западе. Так как все кафедры были заняты, Мудрова назначили профессором академического курса по преподаванию гигиены и военных болезней.

 

(рис. 4)

17 августа 1808 года М.Я. Мудров впервые пришел в стены Московского университета как профессор, руководитель кафедры, преподаватель и первым в России начал читать курс военной гигиены. Он автор первого руководства по военной гигиене, или науки сохранения здоровья военнослужащих, которое было опубликовано в 1809, 1813 и 1826 годах. Он был одним из основоположников русской военно-полевой хирургии и терапии. Примечательно то, что его учеником в университете был будущий великий хирург Н.И. Пирогов. Матвей Яковлевич любил говорить молодым врачам: «Держитесь сказанного Гиппократом. С Гиппократом вы будете и лучшие люди, и лучшие врачи».

 

 

М.Я. Мудров сам неплохо оперировал. Но интересно его отношение к хирургическим вмешательствам: «Операция – это молчащие упреки нашему невежеству; где не действует химия живительной экономии, там мы употребляем огонь и железо. Операции будут совершаться тем реже к утешению человечества, чем пристальнее мы будем исследовать ход раздраженной натуры».

 

15 апреля 1809 года М.Я. Мудров утвержден в звании ординарного профессора кафедры патологии и терапии Московского университета (заведующий кафедрой), а через четыре года в октябре − московского отделения Медико-хирургической академии (1813-1817 гг.).

 

В декабре 1811 года М.Я. Мудрова награждают орденом Владимира IV степени. Весной 1812 года его избирают деканом медицинского факультета Московского университета.

 

В 1812 году во время пожара в Москве сгорел Московский университет. Матвей Яковлевич дает собственные деньги на строительство нового здания и передает свою и своего тестя библиотеки взамен сгоревших книг. В январе 1817 года был назначен новый попечитель Московского университета — Андрей Петрович Оболенский, хороший знакомый Матвея Яковлевича. Мудров просит князя Оболенского, чтобы он добился у императора Александра I ассигнований на строительство Медицинского института. В это же время Александра Ивановича Голицына назначают министром народного просвещения, с ним Мудрова связывали долгие годы знакомства.

 

(рис. 5)

В 1819 году было закончено сооружение нового анатомического театра, которое курировал при строительстве лично М.Я. Мудров. Одновременно было подписано императором Александром I предложение московского генерал-губернатора и министерства просвещения о выделении денег на строительство университетской учебной больницы. Матвей Яковлевичу не терпелось как можно скорее получить учебную больницу и медицинский институт — первый медицинский институт в России. Небольшой клинический институт существовал с 1805 года, но в нем было всего 12 коек, да и те больше использовались для амбулаторных больных. К сентябрю 1820 года были готовы и новое здание больницы, и новое здание университета. Ученый совет единодушно просил вышестоящие инстанции о назначении М.Я. Мудрова первым директором Медицинского института при университете. С этого времени началась новая глава в жизни Мудрова — руководителя клиники, на базе которой образовалась целая терапевтическая школа, давшая многих известных профессоров и практических врачей. С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук, были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебно-вспомогательными пособиями. Он создал первую школу русских терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма, подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий. Он первым заявил о медицине профилактической.

 

В лекции, прочитанной при открытии Московского медицинского института, называемой «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных», Матвей Яковлевич первым высказал идею о болезни как процессе, поражающем весь организм. Его научные изыскания были началом разработки русскими врачами проблем этиологии и патогенеза заболеваний, подходов к их лечению, положили начало разработки диагностики внутренних болезней. Он впервые в русской медицине ставит вопрос о возможности возникновения болезни в связи с «нервными процессами». Мудров высказался в пользу индивидуализации лечения.

 

Матвей Яковлевич был великолепным клиницистом. Об этом говорит то, что он был семейным врачом графов Голицыных, Муравьевых, Чернышевых, Трубецких, Лопухиных, Оболенских, Тургеневых и др. Что же способствовало такому авторитету? С самых первых дней своей практики Матвей Яковлевич начал собирать истории болезни пациентов. Он записывал имена больных, которых посещал. Тяжелобольных он подчеркивал одной, двумя или тремя черточками, в зависимости от того, как часто должен был их посещать. По истечении года истории болезней переплетались, на обложке золотом наносился год работы. За 22 года врачебной практики он собрал 40 томов. Это собрание историй болезней будет его величайшим богатством. В них были подробные записи о диагнозе, особенностях течения болезней и тех средствах, которые применялись для лечения, а также об их эффективности. Мудрову это позволяло в любой момент найти историю болезни того или иного больного и воскресить в памяти способ лечения, который использовался в данном конкретном случае. Ни один врач Москвы, даже самый знаменитый, не располагал таким собранием практических наблюдений. Матвей Яковлевич дорожил и берег это бесценное сокровище. К сожалению, эти богатейшие материалы были утеряны. Его ученик Петр Страхов, которому он поручил после своей смерти издать их, не выполнил просьбу учителя.

 

В 1826 году М.Я. Мудров издает первую часть книги «Практическая медицина», в которой представляет новую классификацию болезней. Вторая ее часть появляется спустя три года. В ней он излагает конкретные принципы диагностики, в частности план обследования больного. Детально обсуждает значимость и возможности новых методов диагностики — перкуссии Леопольда Ауэнбруггера и аускультации Рене Лаэннека.

 

В 1828 году Матвей Яковлевич подал прошение об отставке с поста директора Медицинского института по состоянию здоровья.

 

В 1829 году началась эпидемия холеры. В конце 1829 года болезнь, двигавшаяся из Персии, достигла Поволжья. Течение ее было крайне тяжелым, половина заболевших умирала.

 

(рис. 6)

Вечером 4 сентября министр назначил М.Я. Мудрова председателем центральной комиссии по борьбе с холерой, и ему необходимо было в 24 часа выехать в Саратов. В течение 1830-1831 годов М.Я. Мудров принимал активное участие в борьбе с холерой.

 

Весной 1831 года холера появилась в Петербурге. Первые случаи заболевания вызвали всеобщую панику. Пригласили Мудрова М.Я. как специалиста, имеющего опыт борьбы с эпидемиями.

(рис. 7)

К большому сожалению, М.Я. Мудров заразился и умер от холеры в Санкт-Петербурге 8 июля 1831 года. Последний приют он нашел на холерном кладбище, которое было создано на Выборгской стороне за церковью Святого Самсона.

 

«Жизнью жертвую ради жизни других» — этот латинский афоризм абсолютно точно отражает суть Матвея Яковлевича Мудрова.

 

Работы М.Я. Мудрова

1. «Слово о пользе и предметах военной гигиены или науки сохранять здоровье военнослужащих» (М., 1808 г.).

2. «Слово о благочестии и нравственных качествах гиппократова врача" (М., 1814 г.).

3. «О пользе и предметах военной гигиены» (М., 1826 г.).

4. «Слово о способе учить и учиться медицине практической при постелях больных» (М., 1826 г.).

5. «О пользе врачебной пропедевтики, т.е. медицинской энциклопедии, методологии и библиографии. /Нарочитая лекция 3 октября 1828 г. в Московском университете/» (М., 1828 г.).

6. «Краткое наставление, как предохранять себя от холеры, излечивать ее и останавливать распространение оной» (М., 1830 г.).

 

Основные вехи

- Первый директор медицинского факультета Московского университета.

- Впервые в России ввел опрос больного и составление истории болезней, разработал схему клинического исследования больного.

- С его именем связана реорганизация преподавания медицинских наук: были введены практические занятия для студентов и преподавание патологической и сравнительной анатомии, усилено оснащение кафедр учебно-вспомогательными пособиями.

- Создал первую школу российских терапевтов, рассматривавших болезнь как страдание всего организма; подчеркивал, что основная задача врача — распознавание и определение причин заболевания, проведение комплексных лечебных мероприятий.

- Первым заявил о профилактической медицине.

- Один из основоположников русской военно-полевой хирургии и военно-полевой терапии.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Воспоминания о Мудрове «Москов. Ведомости» 1854 г. — № 100.

2. Биографический словарь профессоров и преподавателей Императорского Московского университета за истекшее столетие со дня учреждения января 12-го 1755 года, по день столетнего юбилея января 12-го 1855 года, составленный трудами профессоров и преподавателей кафедры в 1854 году и расположенный по азбучному порядку. Ч. I—П. — М., 1855.

3. Аяликов Ф.А. Студенческие воспоминания. 1818—1822 // Русский архив. — 1875. — Т. II, № 11. — С. 378-379.

4. Смотров В.Н. Мудров М.Я. 1776-1831. — М., 1947.

5. Лебедев В.В. Матвей Яковлевич Мудров // Имена вологжан в науке и технике. — Сев.-Зап. кн. изд-во, 1968. — С. 241-244.

6. Кузьмин М.К. Матвей Яковлевич Мудров — основатель клинической медицины в России // Терапевтический архив. — 1977. — № 1. — С. 137-140.

7. Коновалов Ф. Мудров Матвей Яковлевич // Вологда в минувшем тысячелетии: Человек в истории города. – Вологда, 2007.

 

 

 

8. Шойфет М.С. 100 великих врачей. —М.: Вече, 2004. – 528 с.

Р.Г. Сайфутдинов, Э.В. Пак, Р.Р. Сайфутдинов, Э.Ф. Рубанова, А.А. Гарин, Д.А. Суслов, Т.Д. Исхаков, К.М. Абдрашитов, А.А. Куршаков, К.Ш. Макаримова

Казанская государственная медицинская академия

Республиканская клиническая больница №2, г. Казань

 

Сайфутдинов Рафик Галимзянович

доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии Казанской государственной медицинской академии

420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11, тел.: (843) 236-87-86, e-mail: rgsbancorp@mail.ru

 

Представлен клинический случай больной, умершей от сердечной недостаточности, развившейся на фоне некомпактного миокарда. Диагноз установлен на аутопсии. Приведены основные данные клиники, диагностики, лечения больных с некомпактным миокардом.

Ключевые слова: некомпактный миокард, сердечная недостаточность, трудности диагностики, клиника, лечение.

 

R.G. Saifutdinov, E.V. Pak, R.R. Saifutdinov, E.F. Rubanova, A.A. Garin, D.A. Suslov, T.D. Ischacov, K.M. Abdrushitov, A.A. Kurshakov, K.Sh. Makarimova

Kazan State Medical Academy

Republican clinical hospital №2, Kazan

 

Noncompuct myocard (clinical observation)

 

The clinical case of patient died with severe heart failure due to noncompuct myocard. The diagnosis was made of base of the myocardial biopsy. The information related to clinical presentation, diagnostic approach and treatment of disease in presented.

Key words: noncompuct myocard, heart failure, difficulty of diagnoses, clinical presentation, treatment.

 

Больная Л., 71 года, 31.05.2012 г. в 18 часов поступила в ПРИТ терапевтического отделения №4 ГАУЗ РКБ №2 – базовой клиники кафедры терапии КГМА. Основными жалобами при поступлении были: одышка в покое, усиливающаяся в горизонтальном положении, отеки нижних конечностей, периодически возникающие боли в области сердца в покое и при физической нагрузке, которые купировались изокетом.

 

Из анамнеза: cтрадала ИБС и гипертонической болезнью около 10 лет, более 30 лет – бронхиальной астмой. В 2006 г. перенесла острый инфаркт миокарда, в 2009 и 2012 гг. – острое нарушение мозгового кровообращения.

 

Ежегодно получала стационарное лечение по поводу сердечной декомпенсации, последний раз в апреле – мае 2012 года. Выписалась с улучшением. Дома принимала дигоксин 0,125-0,25 мг, диувер 10 мг, предуктал, моночинкве, кардиомагнил, беродуал, симбикорт, преднизолон 10 мг/сут.

 

Самочувствие ухудшилось в виде усиления одышки с утра 31.05.2012 г., к вечеру стало ещё хуже, что послужило поводом к настоящей госпитализации.

 

Состояние при поступлении было тяжелым. Из-за одышки не могла лежать. Отмечались цианоз губ, отеки голеней и стоп, одышка в покое до 24 дыхательных движений в минуту. Тоны сердца приглушены, аритмичны. Частота сердечных сокращений 122 удара в минуту. Пульс 84 удара в минуту. Дефицит пульса 38. Артериальное давление 150/60 мм рт.ст. Дыхание жесткое, в нижних отделах справа ослаблено, хрипов нет. Печень не увеличена. Селезенка не пальпируется. Симптом Ф.И. Пастернацкого отрицательный с обеих сторон.

 

На ЭКГ от 31.05.2012 г. – тахисистолическая форма мелковолновой фибрилляции предсердий со средней частотой сокращений желудочков 139 в минуту. Резкое отклонение электрической оси сердца влево. Полная блокада левой ножки пучка Гиса с преимущественной блокадой передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса. Желудочковый комплекс типа «QS» в V1-V4. Подъем сегмента ST в V1-V6. Не исключается гипертрофия правого желудочка (рис. 1).

 

Изменений в общем анализе крови не было. Биохимические показатели: миоглобин - 76,8 нг/мл (N до 95); тропонин - отр.; глюкоза крови - 7,88 ммоль/л (N 3,38-5,55); Na - 134,9 ммоль/л (N 135-152); К - 3,8 ммоль/л (N 3,6-6,3); Са - 0,74 ммоль/л (N 2,2-2,75); Cl - 94 ммоль/л (N 95-110); pH - 7,28 (N 7,35-7,45); p_аCO2 - 29,4 мм рт.ст. (N 35-48); p_аO2 – 41,1 мм рт.ст. (N 83-108). Коагулограмма: фибриноген общ. – 1,7 г/л (N 2-4); фибриноген Б – отр. (N отр.); тромботест III (NIV-V); МНО – 1,05 ед. (N 0,98-1,3).

 

На фоне терапии дигоксином, фуросемидом, спиронолактоном, гепарином, дофамином, реополиглюкином состояние больной прогрессивно ухудшалось: усиливалась одышка (ЧДД 32 в минуту), снижалось АД до 60/40 мм рт.ст., на ЭКГ – картина резкой перегрузки правых отделов сердца.01.06.2012 г. в 5 ч. 30 мин. больная скончалась.

 

Рисунок. 1.

ЭКГ больной Л., 71 год, от 31.05.2012 г. 18 ч. 10 мин.

 

Клинический диагноз: Ишемическая кардиомиопатия. Постоянная форма мерцательной аритмии. Полная блокада левой ножки пучка Гиса с преимущественной блокадой ПВВЛНПГ. Гипертоническая болезнь III стадии, 4 группы риска с поражением сердца (ИБС, ПИКС, ОИМ в 2006 г.), сосудов головного мозга (ОНМК в 2006 и 2012 гг.).

ХСН IIБ, ФК 4. ХОБЛ, тяжелое течение, ДН 3 ст. Осложнения заключительного диагноза: Гидроперикард. Асцит. Легочное сердце. Тромбоз ветвей легочной артерии? Острая сердечно-легочная недостаточность. Сопутствующий диагноз: Сахарный диабет 2 типа, субкомпенсация.

 

Патологоанатомический диагноз: Основной: 1. ХИБС, диффузный и периваскулярный кардиосклероз, стенозирующий коронаросклероз 3 ст, 3 стадии. Ишемическая кардиомиопатия (интрамуральной зоны ЛЖ сердца). Хроническая аневризма ЛЖ сердца, аневризма восходящей дуги аорты с дилатацией просвета, аневризма грудного и брюшного отделов аорты с тромботическими массами. Решетчатый миокард правого и левого желудочков сердца (гипертрофия трабекулярных и сосочковых мышц сердца с тромбообразованием в межмышечных пространствах).

2. Гипертоническая болезнь с преимущественным поражением сердца, гипертрофия миокарда ЛЖ – 1,7 см, ПЖ – 0,6 см, МС – 540 гр.

 

Осложнения: Хроническая сердечная недостаточность, правосторонний гидроторакс. Общее венозное полнокровие с застойной индурацией селезенки, почек, мускатная печень, застойный тромб в просвете правого желудочка, тромбоз легочного ствола и мелких сосудов микроциркуляторного русла легких. Эмфизема легких с гемосидерозом, пневмосклероз, перибронхиальный склероз.

Сопутствующие: Атеросклероз аорты 3-4 ст. Сахарный диабет на фоне очагового склероза и липоматоза ткани поджелудочной железы. Хронический геморрагический эзофагит.

 

Эпикриз: причиной смерти больной Л., 71 года, явился тромбоз в легочном стволе и в сосудах микроциркуляторного русла легких, развившийся как осложнение хронической сердечной недостаточности (рис. 2, 3).

 

Рисунок 2.                       Рисунок 3.

Миокард ЛЖ и ПЖ          Тромбы из легочной артерии и ПЖ

Врач-патологоанатом К.М. Абдрашитов

 

Таким образом, у нашей пациентки был выявлен «губчатый миокард» (некомпактный миокард - spongy myocardium, noncompaction myocardium). Это редкая форма врожденной кардиомиопатии, которая встречается как у взрослых, так и у детей. Характеризуется чрезмерной трабекулярностью с образованием глубоких межтрабекулярных пространств. Множественные трабекулы формируют широкий некомпактный губчатый слой сердечной мышцы, в то время как слой однородного миокарда, способного к сокращению остается тонким. Такая измененная структура сердечной мышцы приводит к быстро нарастающему ухудшению сократительной способности сердца и развитию в ряде случаев тяжелой сердечной недостаточности.

 

Первое сообщение о некомпактном миокарде (НМ) появилось в литературе в 1986 году. В нашей стране заболевание впервые описано в 1998 году. По данным различных авторов распространенность НМ варьирует от 0,05 до 0,24%. Некомпактность левого желудочка (ЛЖ) может иметь место у людей различных возрастных групп, от 1 месяца до 71 года, но преимущественно встречается у лиц молодого возраста. Это может быть связано с тем, что большинство пациентов с развернутой клинической картиной заболевания умирает, не дожив до среднего возраста или даже до совершеннолетия. В связи со сложностью диагностики и недостаточной осведомленностью врачей об этом заболевании синдром НМ часто остается нераспознанным. Возможно, эта патология встречается значительно чаще, чем диагностируется. Описаны две формы данного заболевания: изолированная и неизолированная, ассоциированная с другими врожденными заболеваниями, как:

1) врожденный порок сердца – дефект межпредсердной и межжелудочковой перегородки, стеноз легочной артерии;

2) нейромышечная патология – метаболическая миопатия, синдром Barth, синдром Ohtahara, синдром Roifmana, синдром Melnick-Needles, синдром Noonan, мышечная дистрофия Becker, мышечная дистрофия Emery-Dreifus, миотубулярная кардиомиопатия;

3) дефекты лицевого черепа – выступающий лоб, двустороннее косоглазие, микрогнатия, расщепленное небо или волчья пасть.

 

НМ чаще формируется в ЛЖ. У части больных в процесс вовлекается и правый желудочек (ПЖ), некоторые авторы говорят о поражении обоих желудочков у 40% больных. Вопрос об изменении ПЖ до сих пор остается дискутабельным, т.к. нормальный вариант повышенной трабекулярности ПЖ очень трудно отличить от патологического некомпактного миокарда. Впервые НМЛЖ внесен в классификацию кардиомиопатий экспертами ВОЗ в 1995 году как неклассифицируемая кардиомиопатия (КМП). По современным представлениям, некомпактность сердечной мышцы является результатом нарушения эмбриогенеза на ранних стадиях развития зародыша, когда сердце состоит из неплотной сеточки трубчатых мышечных волокон (губчатый миокард), которые в процессе развития сердечной мышцы постепенно «срастаются». Во внутриутробном периоде, когда венозное кровообращение развито ещё недостаточно, выстланные эндокардом трабекулы участвуют в осуществлении питания сердечной мышцы. При нормальном развитии большие пространства с сеткой балочек – трабекул уменьшаются, уплощаются и срастаются, что приводит к выравниванию поверхности эндокарда ЛЖ. Если процесс развития нарушается, остается сообщение между полостью ЛЖ и пустотами между трабекулами – балками, к которым поступает кровь из полости ЛЖ. Причины нарушения уплотнения миокарда ЛЖ при НМЛЖ до конца не выяснены. Считают, что перегрузка давлением или ишемия миокарда способствуют предотвращению регресса эмбриональных миокардиальных синусоид, вследствие чего образуется постоянная связь между глубокими межтрабекулярными пространствами не только с полостью ЛЖ, но и с коронарными сосудами. Это и составляет основу изолированной некомпактности миокарда.

 

В клинической картине наиболее часто встречается триада: сердечная недостаточность (СН) (73%), желудочковые и наджелудочковые нарушения ритма (41%) и тромбоэмболические осложнения (33%).

 

Клинические аспекты НМЛЖ не являются специфичными для данной КМП. Заболевание длительное время может протекать бессимптомно. НМЛЖ впервые выявляется при рутинных исследованиях как «случайная находка». Однако чаще всего основным клиническим проявлением данной патологии является прогрессирующая СН. Для больных НМЛЖ характерно нарушение систолической и диастолической функции ЛЖ. Считается, что одним из возможных механизмов возникновения систолической дисфункции является хроническая ишемия миокарда, обусловленная нарушением коронарной микроциркуляции. Диастолическая дисфункция ЛЖ обусловлена нарушением процессов расслабления и заполнения в результате наличия патологической трабекулярности ЛЖ.

 

Отличить НМ от других причин СН сложно, дифференциальный диагноз должен проводиться с ДКМП, ГКМП, гипертоническим сердцем, тромбозом ЛЖ, добавочными трабекулами, ложными хордами, персистирующими синусоидами при аномальном отхождении левой коронарной артерии от легочного ствола, атрезией легочного ствола, атрезией легочной артерии с интактной МЖП.

 

Различные нарушения ритма и проводимости встречаются практически у всех больных с НМЛЖ. Среди них первое место по частоте занимают желудочковые аритмии. Фибрилляция предсердий отмечается у 25% больных, пароксизмальная или постоянная форма желудочковой тахикардии – у 47%. Среди больных с НМЛЖ у 88-94% выявляются изменения ЭКГ. Они многообразны и малоспецифичны. Для больных с НМЛЖ характерны следующие изменения на ЭКГ: отклонение электрической оси сердца влево, признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, атрио-вентрикулярная блокада разной степени, блокада левой ножки пучка Гиса, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (преимущественно В-тип), фибрилляция предсердий и другие аритмии.

 

Кроме явлений застойной сердечной недостаточности и нарушений ритма, клиническими проявлениями НМ могут быть тромбоэмболические осложнения. Причиной системных и легочных эмболий при НМЛЖ чаще всего служит фибрилляция предсердий с последующим формированием тромбоза в области межтрабекулярных пространств, где скорость кровотока значительно снижена.

 

Основным методом диагностики НМЛЖ является ультразвуковое исследование сердца (двумерная трансторакальная, при необходимости чреспищеводная, с контрастированием). Систематизированные эхокардиографические критерии диагностики НМЛЖ предложены R. Jenni и E. Oechslin. К ним относят:

- утолщение стенки ЛЖ за счет чрезмерно выдающихся в полость желудочка трабекул с глубокими межтрабекулярными синусами, составляющими некомпактный слой. Этот слой измеряется в месте наибольшей толщины в конце систолы, причем соотношение некомпактного слоя к «плотному» истинному миокардиальному слою должно быть больше 2;

- визуализация при цветном допплеровском картировании глубоких межтрабекулярных синусов, соединяющихся с полостью ЛЖ с множественными турбулентными потоками крови в них;

- наличие множественных аномальных трабекул (хорд) в полости ЛЖ, определяющихся преимущественно из 4-камерной позиции;

- отсутствие другой органической патологии структур сердца и сосудов (в случае изолированного синдрома).

 

Обычно «некомпактность» поражает верхушечные и средние сегменты ЛЖ. Нарушения сократимости могут касаться не только сегментов с явными чертами некомпактности, но и миокарда всего желудочка, что приводит к снижению глобальной сократительной функции сердца. В литературе описаны случаи фракции выброса ЛЖ в пределах 12-38%, однако в 12-20% случаев общая сократительная способность длительное время сохранялась.

 

C. Liljeи соавторы в 2006 году предложили метод количественного определения степени некомпактности миокарда по соотношению слоя «плотного» истинного миокарда (Х) к толщине всей стенки сердца на уровне верхушки ЛЖ (Y) (рис. 4). Величину соотношения 0,33-0,26 было решено расценивать как «мягкую» некомпактность, 0,25-0,2 – умеренную, меньше 0,2 – тяжелую. Данная величина была введена как прогностический признак дальнейшего развития заболевания и возникновения осложнений, поскольку тесно коррелировала со степенью и скоростью развития СН.

 

В отдельных случаях облегчить диагностику могут магниторезонансное исследование и компьютерная томография. Они могут быть рекомендованы как дополнительные методы. Из других визуализационных методик, применяемых для диагностики НМ, нужно отметить: катетеризацию камер сердца, контрастную вентрикулографию, суточное холтеровское мониторирование, электрофизиологическое исследование при тяжелых нарушениях ритма для решения вопроса о необходимости имплантации кардиовертера-дефибриллятора, генетическое исследование.

 

Рисунок  4.

Метод количественного определения степени некомпактности миокарда

 

Этиотропное лечение НМ неизвестно. Возможно, и необходимо лечить недостаточность кровообращения и нарушения ритма сердца в соответствии с рекомендациями по лечению и профилактике этих синдромов и профилактике тромбоэмболических осложнений. Всем больным с доказанным НМ, независимо от размера и степени дисфункции ЛЖ, показаны оральные антикоагулянты. В работе M. Toyono и соавторов показано, что применение β-адреноблокатора карведилола улучшает диастолическую и систолическую функцию ЛЖ, уменьшает степень гипертрофии и выраженность трабекуляризации у больных НМ, что улучшает прогноз и качество жизни больных. У больных с различными видами аритмий, которые могут быть причиной внезапной смерти и эмболических осложнений, необходимо ежегодное проведение суточного мониторирования ЭКГ, назначение антиаритмической терапии, имплантация кардиовертера-дефибриллятора. Трансплантация сердца показана больным с НМЛЖ при прогрессирующей, рефрактерной к лечению СН.

 

Прогноз больных с НМЛЖ зависит от пораженных сегментов, общей сократительной способности миокарда, времени возникновения и скорости нарастания симптомов СН. По данным I. Jedlinsky и соавторов смертность в течение 6 лет составила 50%, а по данным E. Oechslin и соавторов около 80%. Особенно негативный прогноз наблюдали у пациентов с фракцией выброса менее 35%.

 

У 44% лиц с НМ наблюдают передающиеся из поколения в поколение проявления этой патологии, что свидетельствует о её наследственном характере. Учитывая это, обязательно обследование ближайших родственников, поэтому мы обследовали семью нашей больной − дочь 44 лет и внуков 17 и 8 лет. Дочь и внучка здоровы. При Эхо-КГ − вариант нормы. У внука 8 лет жалоб нет, при Эхо-КГ выявлены три дополнительные трабекулы в области верхушки ЛЖ и одна − в полости ПЖ. Камеры сердца не расширены. ФВ = 65%. В норме массивные мышечные трабекулы могут встречаться в ПЖ, при этом наличие их в ЛЖ (более трех) считается патологией. Необходимо наблюдение за внуком. Мать больной умерла в возрасте 86 лет от заболевания головного мозга, отец − в 60 лет от ОИМ.

 

Таким образом, НМ является редкой врожденной кардиомиопатией. До сих пор до конца не изучены все генетические аспекты данного заболевания. Симптомы заболевания неспецифичны и иногда проявляются только с возрастом, в связи с чем его редко диагностируют и часто неадекватно проводят лечение. В то же время неблагоприятный прогноз и высокая летальность при синдроме некомпактности миокарда определяют необходимость его распознавания на ранних стадиях и дифференцированного подхода к лечению в зависимости от тяжести состояния больного с использованием современных методов как консервативного, так и хирургического лечения.

«Золотым стандартом» в диагностике НМ является эхокардиография.

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Осовская Н.Ю. Изолированная некомпактность левого желудочка / Н.Ю. Осовская, В.К. Серкова, Ю.А. Иванеев // Украинский кардиологический журнал. – 2008. – №3. – С. 45-49.

2. Палеев Ф.Н. Некомпактный миокард / Ф.Н. Палеев, И.С. Абудеева, О.В. Демина, А.В. Ведерников, Е.А. Степанова // Кардиология. – 2011. – №5. – С. 91-95.

3. Сиволап В.Д. Некомпактный миокард левого желудочка: современные аспекты, диагностика / В.Д. Сиволап, Д.А. Лашкул, М.Ю. Григорьев, М.А. Федоренко, Ж.Э. Сапронова, Е.А. Гойденко // Патология. – 2011. – Т.8, №1 – С. 9-12.

4. Строжаков Г.И. Изолированный губчатый миокард – наследственная неклассифицированная кардиомиопатия / Г.И. Строжаков, О.А. Тронина, А.В. Мелехов и соавт. // Сердечная недостаточность. – 2004. – Т.5, №4 – С. 159-162.

5. Стукалова О.В. Некомпактный миокард / О.В. Стукалова, Г.А. Ширяев, О.Н. Нарусов, С.К. Терновой // Кардиология. – 2012. – №9. – С. 94-96.

6. Celiker A. Cardiovecter defibrillator implantation in a child with isolated noncompaction of the ventricular myocardium and ventricular fibrillation / A. Celiker, I. Kafali, R. Dogan // Pacing Elin Electophysiol. – 2004. – Vol. 27, №1. – P. 104-108.

7. Clin J.K. Isolated noncompaction left ventricular myocardium: a study of eight cases / J.K. Clin, I.K. Perloff, R.I. Williams et al. // Circulation. – 1990. – Vol. 82. – P. 507-513.

8. McKenna W.I. Report of the World Health Organization International Society and Federation of Cardiology Tash Force on the Definition and Classification of Cardiomyopathies // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 841-842.

9. Oechslin E.N. Long-term follow-up of 34 adults with isolated left ventricular noncompaction: a distict cardiomyopathy with poor prognosis / E.N. Oechslin, C.H. AttenhoferJost, I.R. Roojas et al. // I. Am Coll Cardiol. – 2000. – Vol. 36. – P. 493-500.

10. Ritter M. Isolated noncompaction of the myocardium adults / M. Ritter, E. Oechslin, I. Sutsch et al. // Mayo Clin. Proc. – 1997. – Vol. 72. – P. 26-31.

11.Varnava A.M. Isolated left ventricular noncompaction: a distinct cardiomyopathy? // Heart. – 2001. – Vol. 86. – P. 599-600.

 

 

М.А. Осадчук, М.М. Осадчук, К.С. Солоденкова

Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова

Городская поликлиника № 109 ДЗ г. Москвы

 

Осадчук Михаил Алексеевич ― доктор медицинских наук, профессор; заведующий кафедрой поликлинической терапии лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова

119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2, e-mail: osadchuk.mikhail.@yandex.ru

 

Проведен анализ опубликованных работ, посвященных патофизиологическим и клиническим особенностям антибиотикоассоциированной диареи. Опубликованные в литературе работы демонстрируют высокую частоту развития, вариабельность клинической картины и трудности ведения больных с данной патологией. Представлены современные клинические рекомендации, предложенные Американской коллегией гастроэнтерологов.

Ключевые слова: антибиотикоассоциированная диарея, сlostridium difficile, диагностика, лечение.

 

M.A. Osadchuk, M.M. Osadchuk, K.S. Solodenkova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

City policlinic № 109 DH, Moscow

 

Antibiotic-associated diarrhea as a clinical problem

 

The analysis of the published works devoted to pathophysiological and clinical features of Antibiotic-associated diarrhea is carried out. The works published in literature show the high frequency of development, variability of a clinical picture and difficulty of maintaining patients with this pathology. The modern clinical recommendations offered by the American College of Gastroenterology are submitted.

Key words: antibiotic-associated diarrhea, clostridium difficile, diagnosis, treatment.

 

Антибиотикоассоциированная диарея (ААД) на современном этапе знаний определяется как не связанная с другими причинами диарея (не менее трех эпизодов неоформленного стула в течение двух последовательных дней и более), развившаяся в связи с терапией антибактериальными препаратами.

 

Частота возникновения ААД колеблется в зависимости от фармакологической группы антимикробных средств, фармакокинетических особенностей отдельных препаратов и в меньшей степени ― от формы их введения. Так, по данным J.G. Bartlett лечение ампициллином сопровождается диареей в 5-10% случаев, амоксициллином-клавуланатом ― в 10-25% случаев, цефексимом ― до 15-20%, в то время как лечение другими цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами и тетрациклинами приводит к развитию диареи лишь в 2-5% случаев [2].

 

По данным опросов практикующих врачей и их пациентов, получавших антибиотики в ходе амбулаторного лечения, частота этой патологии в реальной клинической практике достигает 37%. Из этого следует, что в Германии, где частота назначения антибактериальной терапии составляет 42 миллиона случаев в год, ожидаемое количество эпизодов ААД оценивается в 13 миллионов в год [15]. Заниженные показатели распространенности ААД в общей популяции объясняются толерантным отношением врачей и пациентов к этому феномену, особенно в случае легкой или умеренной по тяжести диареи.

 

В таблице 1 представлены данные по влиянию различных противомикробных средств на частоту возникновения ААД [1, 15, 17].

 

Таблица 1.

Потенциальный риск развития ААД и ААК при использовании различных антибактериальных препаратов

Вид антибиотика	Риск развития ААД			Риск развития ААК
	умеренный	высокий	очень высокий	умеренный	высокий	очень высокий
Клиндамицин		●				●
Цефалоспорины			●		●
Аминопенициллины		●				●
Макролиды		●		●
Хинолоны		●			●
Тетрациклины	●			●
Пенициллины	●			●
Триметоприм/ сульфаметоксазол	●			●
Сульфаниламиды	●			●
Рифампицин	●			●
Метронидазол	●			●

 

 

Классификация. По МКБ-10 ААД относят к K91.8 ― «Другие нарушения органов пищеварения после медицинских процедур, не классифицированные в других рубриках (в том числе антибиотикоассоциированная диарея)». Что касается терминологических особенностей для обозначения клинических форм ААД, то в последние годы общепринятым стало разделение ААД на ААД без признаков колита, антибиотико-ассоциированный колит (ААК) и псевдомембранозный колит (ПМК). В свою очередь, ААД, вызванная Clostridium difficile, может быть разделена на диарею без колита, колит без псевдомембран, псевдомембранозный колит и фульминантный колит.

 

Классификация различных форм ААД представлена в таблице 2.

 

Таблица 2.

Классификация ААД

ААД не связанная с Clostridium difficile	Clostridium difficile-ассоциированная диарея
1.       ААД без признаков колита («Mild illness» - умеренное недомогание) 2.       Антибиотикоассоциированный колит (сегментарный геморрагический колит) 3.       Псевдомембранозный колит	1.       Диарея без колита 2.       Колит без псевдомембран 3.       Псевдомембранозный колит 4.       Фульминантный колит

 

 

 

 

 

Clostridium difficile является причиной развития ААД в 10-25% случаев и причиной ПМК в 95% случаев. За последнее десятилетие значительно возросла заболеваемость ААД, вызванной клостридиальной инфекцией, и участились случаи тяжелого течения болезни с летальным исходом. Эпидемиологические исследования, проведенные в США и Канаде, продемонстрировали, что заболеваемость этой патологией с 1996 по 2003 гг. возросла в 2 раза, а смертность от всех причин за 30-дневный период среди данной категории больных увеличилась почти в 3 раза (с 4,7 до 13,8%). Кроме того, отмечены вспышки внутригоспитальной инфекции, вызванной Clostridium difficile, в том числе, наиболее вирулентным штаммом BI/NAPI, с которым связывают более тяжелое течение колита.

 

В 1997 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита, разработанные Американской коллегией гастроэнтерологов [9]. В последующем были предложены новые рекомендации и дополнения по предупреждению, наблюдению, диагностике и лечению Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита, вызванной новыми, более вирулентными штаммами этого микроба [13]. Аналогичные рекомендации предложены национальными сообществами Европейских стран. В 2009 году Европейское общество клинических микробиологов и инфекционистов опубликовало свои рекомендации по лечению инфекции Clostridium difficile, в которых в краткой форме представлены основные критерии диагноза инфекции Clostridium difficile, даны критерии оценки тяжести и прогнозирования течения заболевания, а также критерии оценки эффективности лечения. Наряду с этим, представлен анализ современных подходов к лечению инфекции Clostridium difficile с детализацией наиболее важных клинических аспектов фармако-терапии этой патологии [3, 4]. В 2010 году Американским обществом эпидемиологов совместно с Американским обществом инфекционистов разработаны и предложены свои практические рекомендации по тактике ведения пациентов с инфекцией Clostridium difficile [8].

 

Характеристика возбудителя Clostridium difficile-ассоциированной диареи и колита. Впервые описанная в 1935 году Hall I. и O`TooleE. [10] Clostridium difficile относится к облигатным анаэробам, является грамположительной спорообразующей бациллой с фекально-оральным путем передачи. Этот патоген продуцирует два цитотоксина: А и В, действие которых во многом определяет клиническую картину заболевания. Токсин А ослабляет связь между эпителиоцитами слизистой оболочки толстой кишки, что позволяет токсину В проникать между эпителиальными клетками и запускать каскад воспалительных реакций, включающих продукцию деструктивных агентов, приводящих к тяжелому тканевому повреждению. Этот возбудитель был идентифицирован как этиологический фактор антибиотикоассоциированного ПМК лишь в 1978 году. После воздействия антибиотиков, нарушающих нормальную кишечную флору, кислотоустойчивые споры Clostridium difficile, попавшие в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), не подавляются антагонистическими микроорганизмами, а прорастают в вегетативные формы, продуцирующие экзотоксины ― факторы А и В. При ахлоргидрии инфекция может передаваться при попадании вегетативных форм Clostridium difficile.

 

Недавно был описан новый штамм Clostridium difficile BI/NAPI, который продемонстрировал 16-23 кратное усиление продукции токсинов А и В по сравнению с прежними штаммами и при инфицировании которым отмечается более тяжелое течение болезни. Указанный штамм способен продуцировать бинарный токсин, патогенетическая роль которого пока остается неизученной. Особенностью этого штамма является его высокая резистентность к фторхинолонам, в связи с этим терапия фторхинолонами рассматривается как ведущий фактор риска при оценке вероятности развития ААД, вызванной Clostridium difficile BI/NAPI [7, 18].

 

Патоморфология пораженной Clostridium difficile ободочной кишки варьирует от небольшой гиперемии слизистой до множественных участков изъязвления и формирования диффузных псевдомембран. Микроскопическая картина при образовании псевдомембран характеризуется эрозивно-язвенным поражением слизистой с нейтрофильной инфильтрацией, прикрытым псевдомембранами.

 

Клиническая картина ААД может варьировать от легкой преходящей диареи до тяжелых фатальных форм колита. Течение ААД зависит от вида возбудителя, характера антибактериальной терапии, ее длительности, применения комбинированной противомикробной терапии, возраста пациента, наличия иммунокомпрометированного статуса, коморбидных состояний, хирургических операций на органах ЖКТ, применения антисекреторных и антиперистальтических средств, зондового питания.

 

Кардинальным проявлением заболевания является диарея, которая обычно развивается на фоне приема антибиотиков, но может появиться и значительно позже в течение 8 недель после их отмены. В большинстве случаев ААД манифестирует послаблением стула, минимальными признаками колита без общих симптомов. Частота стула не превышает 3-4 раз в день, отмечаются умеренные схваткообразные боли в животе, температура тела не повышается.

 

Пальпация живота может быть чувствительной, отмечается невыраженный метеоризм. Воспалительные изменения в крови не наблюдаются. При такой клинической картине, как правило, симптомы ААД полностью купируются после отмены антибиотиков и под влиянием антидиарейных средств, и пробиотиков. Как отмечалось ранее, диарея при данном клиническом варианте (ААД без колита) обусловлена нарушением состава и функции нормальной кишечной флоры без пролиферации патогенных микробов.

 

В противоположность этому типичная картина Clostridium difficile-ассоциирован-ной диареи и колита характеризуется профузной, с примесью слизи, зловонной диареей, сочетающейся со схваткообразными болями в животе и тенезмами. В редких случаях в кале присутствует кровь, чаще отмечается положительная проба на скрытую кровь и обнаруживаются лейкоциты в кале. Живот, как правило, мягкий, но имеется локальная чувствительность при пальпации ободочной кишки чаще в нисходящем отделе, усилены кишечные шумы. Общие проявления заболевания характерны для ААД, вызванной клостридиальной инфекцией, они включают в себя тошноту, рвоту, дегидратацию, умеренную лихорадку. Небольшой лейкоцитоз часто сопровождает клинические симптомы, даже в отсутствие диареи. Колит, ограниченный правой половиной толстой кишки, проявляется локальной абдоминальной болью, лейкоцитозом, лихорадкой при умеренной или даже минимальной диарее.

 

В тяжелых случаях токсический мегаколон может возникнуть на фоне урежения стула, что может быть ошибочно расценено как положительная динамика в течении диареи и колита. Нарастающие симптомы задержки газов, дистензии ободочной кишки, раздражения брюшины, лихорадки, наряду с появлением выпота в брюшной полости и в полости малого таза, гиповолемией, высоким лейкоцитозом, гипоальбуминемией являются типичными проявлениями этого состояния. При рентгенологическом исследовании выявляется резкое расширение ободочной кишки, пневматоз кишечника. Компьютерная томография демонстрирует утолщение стенки толстой кишки, облитерацию просвета, уплотнение окружающей кишку жировой ткани, асцит. Хирургическое лечение, показанное в этом случае, сопровождается тяжелыми осложнениями и высокой летальностью.

 

Регистрируемые в последние годы внутрибольничные вспышки инфекции Clostridium difficile, связаны с BI/NAPI–штаммом и характеризуются более тяжелым течением процесса. Симптомы обычно возникают на 5-10 день от начала лечения антибиотиками, хотя описаны случаи появления симптомов на второй день терапии, а также в поздние сроки ― до 10 недель после прекращения антибактериальной терапии.

 

Легкие формы Clostridium difficile–ассоциированной диареи, характеризующиеся умеренными абдоминальными болями и диареей до 4 раз в сутки без общих симптомов и лабораторных сдвигов, не требуют специфического лечения метронидазолом или ванкомицином. Как правило, диарея разрешается после отмены антибиотиков и проведения симптоматического лечения. При легком течении Clostridium difficile–ассоциированной диареи ее бывает трудно отличить от диареи, обусловленной прямыми побочными эффектами антибиотиков.

 

Более тяжелым вариантом является Clostridium difficile–ассоциированный колит, который может протекать в форме колита без псевдомембран либо ПМК. Clostridium difficile–ассоциированный колит без псевдомембран протекает по типу системного процесса с лихорадкой, интоксикацией, абдоминалгией, тошнотой, рвотой, с жидким водянистым стулом до 20 раз в сутки и признаками дегидратации. Псевдомембранозный колит манифестирует такими же симптомами, но при колоноскопии выявляются псевдомембраны. При копроскопии обнаруживаются лейкоциты, эритроциты, обычно реакция на скрытую кровь положительна, иногда имеет место гематохезия.

 

Наиболее тяжелая форма Clostridium difficile-ассоциированного колита ― фульми-нантный колит регистрируется в 2-3% случаев. Он ведет к таким серьезным осложнениям, как кишечная непроходимость, токсический мегаколон, перфорация ободочной кишки, перитонит, сепсис. При обследовании пациентов с фульминантным Clostridium difficile–ассоциированным колитом обращает на себя внимание выраженная абдоминальная боль, вздутие живота, обезвоживание, гипотония, высокая лихорадка, возбуждение либо угнетение сознания. Следует подчеркнуть, что токсин А обладает прямым токсическим эффектом на ЦНС, что определяет развитие тяжелой энцефалопатии у пациентов с псевдомембранозным колитом.

 

Симптомы раздражения брюшины и локальное напряжение мышц свидетельствуют о перфорации кишечника. Лабораторные сдвиги включают высокий лейкоцитоз (до 40 тысяч) и азотемию. Развитие токсического мегаколона и кишечной непроходимости сопровождается пародоксальным урежением стула. В редких случаях Clostridium difficile–ассоциированный колит протекает в форме острого абдоминального синдрома и токсического мегаколона без диареи.

 

В рекомендациях по диагностике и лечению Clostridium dificile-ассоциированной диареи/колита даны конкретные критерии для оценки тяжести этого состояния (табл. 3).

 

Таблица 3.

Критерии тяжести Clostridium dificile-ассоциированной диареи/колита

Легкое течение:	·         диарея до 5-7 раз в сутки, ·         умеренная боль в животе, ·         отсутствие лихорадки, ·         отсутствие лейкоцитоза
Средне-тяжелое течение:	·         диарея 10-15 раз в сутки, ·         боль в животе, ·         лихорадка <38,50С, ·         умеренная дегидратация, ·         умеренный лейкоцитоз
Тяжелое течение ААК или ПМК:	·         гектическая лихорадка ≥38,50С, ·         тяжелый интоксикационный синдром, ·         гемодинамические нарушения (включая признаки инфекционного шока), ·         признаки перитонита (включая ослабление кишечечных шумов, напряжение передней брюшной стенки), ·         признаки кишечной непроходимости (включая рвоту, отсутствие стула), ·         выраженный лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, ·         повышение уровня сывороточного креатинина, ·         повышение уровня лактата, ·         наличие псевдомембран (эндоскопически), ·         признаки токсического мегаколона, ·         уолщение стенок кишечника, ·         гипоальбуминемия, ·         признаки асцита, ·         выраженная дегидратация, ·         электролитные нарушения

 

 

 

Нетипичные формы Clostridium difficile-ассоциированного колита включают: поражение тонкой кишки, энтеропатию с потерей белка, экстраинтестинальные проявления заболевания.

 

Диагностика. ААД, в том числе Clostridium difficile-ассоциированная диарея/колит, должны быть заподозрены у любого пациента с диареей, получавшего антибиотики в предшествующие 2 месяца. При анализе предполагаемого генеза ААД необходимо учитывать ведущие факторы риска Clostridium difficile-ассоциированного колита: вид и длительность противомикробной либо цитотоксической терапии, длительность госпитализации, возраст и иммунный статус пациента. Важным компонентом диагностики и дифференциальной диагностики является тщательная оценка особенностей клинической картины заболевания.

 

В дополнение к клиническим признакам должны быть оценены лабораторные тесты, подтверждающие клостридиальную инфекцию. Для Clostridium difficile-ассоцииро-ванной диареи/колита характерны лейкоцитоз до 15000-16000/мм³, наблюдаемый у половины пациентов и более 30000 ― у 25% пациентов, а также гипоальбуминемия и азотемия.

 

У пациентов с псевдомембранозным либо фульминантным колитом обнаруживаются изменения при рентгенологическом исследовании. Обзорная рентгенография брюшной полости может выявить признаки илеуса, перфорации кишки (свободный газ), пневматоз, признаки мегаколона. Компьютерная томография брюшной полости позволяет обнаружить изменения у 50% больных, наиболее частыми из которых являются сегментарное утолщение стенки кишки и асцит, реже обнаруживают облитерацию кишки либо ее перфорацию.

 

Важным диагностическим критерием Clostridium difficile–ассоциированного колита является обнаружение возбудителя в кале. Культуральное исследование кала рассматривается как наиболее точный метод идентификации возбудителя. Принцип этого метода заключается в том, что выявляется цитотоксическое действие В токсина на монослойной культуре клеток. Однако этот метод является затратным и трудоемким и редко используется в клинической практике. Наиболее применимым способом стало обнаружения возбудителя в кале путем идентификации токсина А иммуноферментным методом. Тест-системы для определения токсина А позволяют быстро и достаточно качественно провести диагностику Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита с показателями специфичности и чувствительности 75 и 85% соответственно. Кроме того, предложены тест-системы для одновременного определения токсинов А и В, преимуществом которых является более точная иммунологическая диагностика инфекции, так как от 0,2 до 48% штаммов является А-токсин-негативными, но В-токсин-позитивными

 

Эндоскопическая диагностика Clostridium difficile–ассоциированного колита представляет опасность из-за высокого риска перфорации кишки особенно при тяжелых формах поражения. Вместе с тем, при наличии псевдомембран, колоноскопия является методом верификации диагноза. Как правило, эндоскопия проводится при необходимости экстренного подтверждения диагноза, при илеусе, а также для исключения других жизнеугрожающих заболеваний кишечника. Обычно эндоскопическая картина Clostridium difficile–ассоциированного колита характеризуется неспецифическими признаками воспаления: отеком, гиперемией слизистой, потерей сосудистого рисунка.

 

Сравнительная характеристика различных методов диагностики Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представлена в таблице 4.

 

Таблица 4.

Сравнительная характеристика различных методов диагностики Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита

Метод	Цель	Время, ч	Чувствительность, %	Специфичность, %	Достоинства	Недостатки
Цитопатогенный тест (ЦПТ) (на культуре клеток)   «Золотой стандарт»	Токсин В	28–48	67–100	85–100	•   Высокая чувствительность. •   Возможно полуколичественное определение путем титрования проб. •   Высокая чувствительность.	Рекомендует-ся использо-вать в соче-тании с бак-териологи-ческим ис-следованием
Реакция нейт-рализации токсина (на культуре фиброблас-тов)	Токсин В	28–48	–	–	Хорошие чувствитель-ность и спе-цифиность.	Рекомендует-ся использо-вать в соче-тании с ЦПТ
Латекс-агглютинация	Глутамат-дегидрогеназа	0,5	58–92	80–96	Быстрота получения результата исследования	Невысокие чувствитель-ность и спе-цифичность. Используется только для экспресс-диагностики
Иммуноферментный анализ (ИФА)	Токсин А или оба токсина А и В	2–4	63–99	75–100	Хорошие специфичность и чувствительность.	Может пот-ребоваться 2–3 кратное повторение исследования
Дот-иммуноблотинг	Токсин А	0,5	–	–	–	–
Полимеразная цепная реакция (ПЦР)	Ген,ко-дирую-щий токсин В, ген, коди-рующий токсин А, или оба гена	2–4	–	–	Хорошая чувствитель-ность,высокая специфичность	–
Kультура-льный метод	Микроорганизм и его токсигенность in vitro	24–72	89–100	84–99	Хорошая чувствитель-ность	Низкая спе-цифичность в связи с высо-кой частотой носительства у госпитали-зированных пациентов, особенно получающих антибиотики
Эндоскопия	Диагностика ПМK	–	51	≈100	–	–

 

 

Лечение. Современные клинические рекомендации, предложенные Американской коллегией гастроэнтерологов (АКГ), четко регламентируют тактику ведения больных с ААД и Clostridium difficile–ассоциированным колитом. У значительного числа пациентов ААД протекает в легкой, самостоятельно разрешающейся форме, в связи с чем она не требует специфического лечения и купируется после отмены антибиотиков и/или проведения симптоматического лечения, включающего восполнение жидкости и электролитов. В тех случаях, когда заболевание протекает с явными признаками колита, возникает необходимость в проведении антибактериальной терапии, активной в отношении Clostridium difficile [7].

 

Хотя диагноз Clostridium difficile–ассоциированного колита должен быть подтвержден до начала специфического лечения, современные рекомендации АКГ допускают эмпирическое применение антимикробных средств при тяжелом течении заболевания и высокой вероятности диагноза псевдомембранозного колита. При наличии бессимптомного носительства Clostridium difficile специфического лечения не требуется, рекомендуется прекратить прием антибиотиков и не применять антиперистальтические и антисекреторные средства, способствующие развитию Clostridium difficile–ассоциированного колита.

 

Препаратом первого ряда для лечения Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита легкой и средней тяжести является метронидазол. Метронидазол должен приниматься энтерально. Существует несколько схем назначения метронидазола: в дозе 500 мг 3 раза в день (суточная доза 1,5 г) или в дозе 250 мг 4 раза в день (суточная доза 1 г). Курс лечения составляет 10-14 дней. Эффективность лечения должна быть оценена через 3-5 суток.

 

Критерии эффективности проводимой терапии:уменьшение частоты стула, улучшение констистенции стула, улучшение общего состояния пациента, положительная динамика клинических и лабораторных показателей, отсутствие новых признаков прогрессирования болезни. В противном случае терапия рассматривается как неэффективная и должна корректироваться. Следует подчеркнуть, что после достижения клинического эффекта полная нормализация стула может потребовать нескольких недель и даже месяцев.

 

При плохой переносимости метронидазола, при беременности, тяжелом Clostridium difficile–ассоциированном колите препаратом выбора является ванкомицин.

 

Рандомизированные контролируемые исследования, проведенные 20-30 лет назад, демонстрировали сопоставимую эффективность метронидазола и ванкомицина в отношении Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита при несколько большем числе рецидивов (12 против 7%) при применении ванкомицина. Однако исследования последних лет свидетельствуют о том, что терапия метронидазолом не так эффективна, как это отмечалось ранее. Так, по данным ряда клиник США, 10-дневный курс метронидазола оказался неэффективным у 22% больных, а частота рецидивов в течение 90 дней составила 28%. Лишь 50% пациентов, получавших метронидазол, соответствовали критериям излечения и не имели возврата симптомов в течение 3 месяцев. Обращает на себя внимание тот факт, что в группе пациентов с рецидивирующим течением Clostridium difficile–ассоциированного колита смертность от разных причин оказалась выше, чем у пациентов с излечением [16].

 

Курсовая терапия ванкомицином проводится в среднем в течение 10 дней (от 7 до 14 дней) в разовой дозе 125-500 мг 4 раза в сутки. Многие авторы отмечают, что эффективность невысоких (500 мг/сут.) и высоких доз (2 г/сут.) ванкомицина сравнима и нет необходимости в использовании высоких доз для повышения эффекта [14]. Особенностью фармакокинетики этого препарата при энтеральном применении является его высокая концентрация в полости кишечника в связи с низкой абсорбцией и всасываемостью. С этим связана и сравнительно хорошая переносимость ванкомицина при энтеральном применении.

 

Предикторами плохого ответа на антибактериальную терапию, прежде всего, на метронидазол, являются: возраст старше 65 лет, тяжелое основное и сопутствующие заболевания, иммунокомпрометированный статус пациента, гипоальбуминемия ниже 2,5 г/л, пребывание в условиях палаты интенсивной терапии, продолжение лечения основного заболевания другими антибиотиками.

 

В последние годы достаточно активно изучалась эффективность других противомикробных средств и препаратов, связывающих токсин, в лечении Clostridium difficile–ассоциированной диареи. Было установлено, что бацитрацин обладает гораздо более низкой эффективностью по сравнению с общепринятыми средствами и рассматривается как препарат резерва при невозможности применения метронидазола и ванкомицина. Терапевтический эффект тейкопланина сравним с таковым при использовании ванкомицина, поэтому тейкопланин рассматривается как вполне возможная альтернатива ванкомицину. В зарубежной литературе имеются немногочисленные сведения об эффективности фузидиевой кислоты, но опыт применения этого препарата недостаточен, и он не включен в рекомендации по лечению клостридиальной инфекции. Антипаразитарное средство нитазоксанид, которое нарушает метаболизм анаэробов и обеспечивает высокую концентрацию действующего вещества в ободочной кишке, продемонстрировал сходную с метронидазолом эффективность у пациентов с Clostridium difficile–ассоциированной диареей легкой и умеренной тяжести. В последние годы появилось достаточно много доказательств о том, что рифаксимин, производное рифамицина, обладает высокой активностью в отношении Clostridium difficile, включая токсигенные штаммы, вызывающие эпидемические вспышки. Этот препарат плохо всасывается в кишечнике, что обеспечивает его высокую концентрацию в зоне поражения и лимитирует побочные эффекты. Кроме того, в некоторых исследованиях не отмечено формирование резистентности возбудителя к этому препарату, что делает возможным применение рифаксимина для лечения рецидивов клостридиальной инфекции. Сравнительная характеристика различных схем этиотропной терапии представлена в таблице 5 [1].

 

 

 

Таблица 5.

Эффективность различных схем этиотропной терапии

Препарат	Режим назначения	Эффективность, %	Частота рецидивов, %
Метронидазол	250 мг 4 раза в сутки или 500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней	94–95	5–16
Ванкомицин	125 мг 4 раза в сутки в течение 7 дней или 500 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней	86–100	15–33
Бацитрацин	20 000–25 000 ЕД 4 раза в сутки в течение 7–10 дней	76–80	42
Тейкопланин	100–400 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней	96–98	8
Фузидиевая кислота	500 мг 3 раза в сутки в течение 10 дней	93	28

 

 

Наряду с противомикробными средствами предлагается использовать агенты, связывающие микробный токсин. К ним относятся ионообменные смолы ― холестирамин и колестипол, обладающие способностью адсорбировать токсин В. Однако применение этих средств лимитировано умеренной тяжестью процесса, поскольку при тяжелом колите, ионообменные смолы снижают эффективность ванкомицина за счет адсорбции и связывания. Особую сложность представляет лечение пациентов, у которых применение энтеральных средств невозможно из-за тяжести состояния или по другим причинам.  Современные рекомендации по лечению клостридиальной инфекции у этой категории больных предусматривают следующие мероприятия.

 

При нетяжелой Clostridium difficile–ассоциированной диарее/колите: в/в введение метронидазола 500 мг 3 раза в день в течение 10 дней. При тяжелом течении колита: метронидазол 500 мг 3 раза в день в/в + ванкомицин 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд, либо ванкомицин в виде лечебных клизм 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 часов.

 

Хирургическое лечение

Показаниями к хирургическому лечению являются следующие осложнения Clostridium difficile–ассоциированного колита: перфорация ободочной кишки, прогрессирование системного воспаления с развитием токсического мегаколона и кишечной непроходимости, несмотря на адекватную антибактериальную терапию. В рекомендациях США 2010 года [9] не оговорены сроки, в которые надо выполнить колэктомию, но одним из критериев тяжести состояния пациента и возможности проведения оперативного лечения является уровень лактата в крови, который в предоперационный период не должен превышать 5,0 ммоль/л [9].

 

Ведение пациентов с рецидивирующим течением Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представляет собой очень трудную и пока нерешенную клиническую задачу. Рецидивы инфекции вполне ожидаемы, поскольку применяемые антибактериальные средства эффективны только в отношении вегетативных форм, в то время как споры Clostridium difficile после прекращения антибактериальной терапии прорастают в вегетативные формы, которые вновь продуцируют экзотоксины, повреждающие слизистую ободочной кишки. В этом случае речь идет о персистенции одного токсигенного штамма. Кроме того, возможно повторное заражение (реинфекция) пациента другими штаммами Clostridium difficile. Рецидивы обычно регистрируются через 2-8 недель после прекращения этиотропной терапии. При этом количество рецидивов может достигать 6 и более, с описанным в литературе рекордом ― 20 рецидивов. К счастью, по мере развития рецидивов тяжесть заболевания не нарастает, а, напротив, несколько ослабевает.

 

Различные терапевтические подходы были апробированы с целью уменьшения вероятности развития рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита. Однако на настоящий момент нет такого метода, который может обеспечить полную эрадикацию возбудителя и предупредить возврат диареи. Частота рецидивов колеблется по разным данным от 15 до 55%, составляя в среднем 30%. Для уменьшения вероятности рецидива предложен метод  постепенной отмены ванкомицина со снижением суточной дозы на 125-750 мг в зависимости от стартовой дозы этого препарата. Другой способ предусматривает пульс-терапию ванкомицином в дозе 125-500 мг через день либо через 2 дня (каждый 2-й или 3-й день) в течение 3-4 недель.

 

При ретроспективном анализе разных режимов было установлено, что наилучшие результаты в плане предупреждения повторных рецидивов получены при использовании режима пульс-терапии ванкомицином (частота рецидивов ― 14%), несколько худшими оказались результаты лечения с постепенным снижением дозы ванкомицина (31%), а при стандартном режиме лечения частота рецидивов достигала 54% [19].

 

Применение пробиотиков в комплексной терапии ААД многими авторами считается вполне оправданным, т.к. эти агенты способствуют восстановлению нормальной кишечной флоры и тем самым препятствуют прогрессированию клостридиальной инфекции [16]. Более того, имеются доказательства, что некоторые из них, в частности, Saccharomyces boulardii способствуют элиминации Clostridium difficile. Лечение пробиотиками без применения антибиотиков рекомендовано в легких случаях ААД, протекающей без признаков колита. При умеренной и тяжелой формах ААД, в том числе вызванной клостридией, пробиотики рассматриваются как дополнение к стандартной терапии Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита.

 

Хорошие результаты в плане профилактики повторных рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита были получены при использовании препаратов Saccharomyces boulardii. Указанный пробиотик в дозе 500 мг 2 раза в день назначали пациентам за 4 дня до предполагаемой отмены метронидазола либо ванкомицина, курс лечения составлял 4 недели. При такой схеме лечения частота повторных рецидивов снизилась на 50% по сравнению с группой больных, получавших плацебо. Механизм терапевтического эффекта Saccharomyces boulardii может быть связан не только с антаго-нистическим действием этой культуры на клостридии, но и с тем, что продуцируемые Saccharomyces boulardii протеазы способны предупреждать связывание клостридиаьных токсинов со слизистой кишечника [5, 11]. Тем не менее, современные стандарты ведения больных с Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита не рассматривают про-биотики как основной метод лечения и не включают их в рекомендованные схемы лечения этой патологии.

 

Важными регламентирующими условиями выбора тактики лечения и вида антибиотика в каждом конкретном случае являются тяжесть колита, невозможность применения энтеральных средств, развитие фатальных осложнений. Рекомендации по тактике ведения пациентов с различными формами Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита представлены в табл.6.

 

Таблица 6.

Рекомендации по тактике ведения пациентов с различными формами Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита (Bauer et al., 2009)
1.       Следует избегать назначения антиперистальтических препаратов, опиатов.
2.       Необходимо стремиться использовать антибиотики, спектр действия которых не шире необходимого, а после  получения результатов культурального исследования и тестов на чувствительность ― своевременно заменять на антибиотики более узкого спектра действия.
3.       У пациентов с легким течением заболевания (частотой стула < 4 раза в день; отсутствием признаков тяжелого колита), когда очевидна связь появления диареи с приемом антибиотиков, достаточно отмены антибактериального препарата с последующим тщательным наблюдением и своевременным выявлением признаков клинического ухудшения.
4.       Своевременная колэктомия в случае: •          перфорации  кишки, •          появления признаков системного воспаления, •          ухудшения клинического состояния на фоне проводимой терапии с развитием токсического мегаколона и кишечной непроходимости.
5.       Предпочтительно выполнение операции до развития признаков тяжелого колита (уровень сывороточного лактата менее 5,0 ммоль/л).
Терапия первого эпизода и первого рецидива Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита	Если пероральная терапия возможна:
	легкое и средне-тяжелое течение:	тяжелое течение:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. (1,5 г/сут.) внутрь в течение 10 дней	•     ванкомицин в дозе 125 мг 4 раза/сут. внутрь в течение 10 дней
	Если пероральная терапия невозможна:
	легкое и средне-тяжелое течение:	тяжелое течение:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10 дней	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10 дней + ванкомицин в виде лечебных клизм 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 часов и/или ванкомицин 500 мг 4 раза в день через назогастральный зонд.
Терапия повторных рецидивов Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита	Если пероральная терапия возможна:
	•     ванкомицин 125 мг 4 раза/сут. не менее 10 дней, •     снижение суточной дозы ванкомицина на 125 мг каждые 3 дня либо пульс-терапия ванкомицином в дозе 125 мг каждые 3 дня в течение 3 недель
	Если пероральная терапия невозможна:
	•     метронидазол в дозе 500 мг 3 раза/сут. внутривенно в течение 10-14 дней на фоне продолжения клизм с ванкомицином 500 мг в 100 мл физиологического раствора каждые 4-12 ч. и/или ванкомицина в дозе 500 мг 4 раза/сут. по зонду
* Во всех вышеуказанных случаях, пероральный прием ванкомицина  может быть заменен на тейкопланин в дозе 100 мг 2 раза/сут.

 

 

 

Профилактика ААД. Поскольку воздействие антибиотиков является основным фактором риска ААД, рациональное применение противомикробных средств рассматривается как наиболее важный аспект профилактики ААД, в том числе, Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита. Установлено, что ограничение использования цефалоспоринов и клиндамицина приводило к уменьшению внутрибольничных вспышек инфекции, вызванной Clostridium difficile. Растущий объем литературы демонстрирует снижение риска развития инфекции при использовании статинов. Статины, обладая плейотропными свойствами, могут обеспечивать защиту от Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита [6].

 

Не менее важным методом в профилактике Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита является предупреждение распространения этого возбудителя в условиях стационара. С этой целью необходимо тщательное соблюдение санитарно-гигиенических мер со стороны медицинского персонала, изоляция пациентов с диареей, своевременная диагностика Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита и адекватное лечение инфицированных пациентов. Что касается методов личной профилактики, то наиболее эффективным способом является обычное мытье рук с мылом для удаления спор с поверхности кожи, в то время как обработка рук спиртом не обеспечивает удаление спор.

 

Прогноз зависит от степени тяжести Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита, характера течения, наличия осложнений. При легком и средне-тяжелом течении ― прогноз благоприятный. Лихорадка обычно исчезает в течение 1-2 сут., а диарея купируется через 5-7 дней от начала этиотропной терапии. При отсутствии серьезных осложнений (перфорация кишки, кишечная непроходимость, токсический мегаколон), практически все пациенты отвечают на проводимое лечение. К неблагоприятным прогностическим факторам относятся: кишечная непроходимость, псевдомембранозный колит, почечная недостаточность.

 

Таким образом, ААД и, прежде всего, Clostridium difficile–ассоциированная диарея, остается важной проблемой современного здравоохранения. Появление новых, более вирулентных и резистентных к антибиотикам штаммов Clostridium difficile делают данную проблему еще актуальней, т.к. эта инфекция ответственна за фатальные фульми-нантные формы антибиотикоассоциированного колита, главным образом, у пожилых больных. Стандартная терапия метронидазолом и ванкомицином является основным методом лечения Clostridium difficile–ассоциированной диареи/колита, хотя не гаранти-рует исключения рецидивов, которые в среднем имеют место у 30% пациентов. Рациональная антибиотикотерапия, исключающая неоправданное применение анти-биотиков широкого спектра действия, активных в отношении анаэробной флоры, а также комбинаций противомикробных средств наряду с профилактикой распространения внутрибольничной инфекции Clostridium difficile остаются основными методами профилактики ААД.

 

Литература

1. Малов В.А. Антибиотикоассоциированные диареи / В.А. Малов // Клин. микробиол. ― 2002. ― Т. 4, № 1. ― С. 185–197.

2. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea / J.G. Bartlett / N Engl J Med. ― 2002. ― Vol. 346. ― P. 334-339.

3. Bauer T.M. Derivation and validation of guidelines for stool cultures for enteropathogenic bacteria other than Clostridium difficile in hospita­lized adults / T.M. Bauer, A. Lalvani, J. Fehrenbach // JAMA. — 2001. — 285. — P. 313-319.

4. Bauer M. Clinical and microbiological characteristics of community-onset Clostridium difficile infection in The Netherlands / M. Bauer // Clin. Microbiol. Infect. ― 2009. ― Vol. 15. ― P. 1087-1092.

5. Calder P. Understanding gut-immune interactions in management of acute infectious diarrhea / P. Calder, V. Hall // Nurs Older People. ― 2012. ― Vol. 24 (9). ― P. 29-37.

6. Christine Anne Motzkus-Feagans   Statin use and the risk of Clostridium difficile in academic medical centres / Christine Anne Motzkus-Feagans, Amy Pakyz, Ronald Polk, Giovanni Gambassi, Kate L Lapane // Gut. ― 2012. ― Vol. 61. ― P. 1538-1542.

7. Clifford L. An Epidemic, Toxin Gene–Variant Strain of Clostridium difficile / L. Clifford, J. McDonald // N Engl J Med. ― 2005. ― Vol. 353. ― P. 2442-2449.

8. Cohen S.H. Clinical Practice Guidelines for Clostridium difficile Infection in Adults: 2010 Update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) / S.H. Cohen // Infect Control Hosp Epidemiol. ― 2010. ― Vol. 3 (5). ― P. 300-310.

9. Fekety R. Guidelines for the diagnosis and management of Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. American College of Gastroenterology. Practice Parameters Committee / R. Fekety // Am J Gastroenterol. ― 1997. ― Vol. 92. ― P. 739-750.

10. Hall I. Intestinal flora in newborn infants with a description of a new pathogenic anaerobe, Bacillus difficilis / I. Hall, E. O´Toole // Am J Dis Child. ― 1935. ― Vol. 49. ― P. 390-396.

11. Hell M. Probiotics in Clostridium difficile infection: reviewing the need for a multistrain probiotic / M. Hell, C. Bernhofer, P. Stalzer, J.M. Kern, E. Claassen // Benef Microbes. ― 2013. ― Vol. 4 (1). ― P. 39-51.

12. Hickson M. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomized double blind placebo controlled trial / M. Hickson, A.L. D’Souza, N. Muthu // BMJ. ― 2007. ― Vol. 335. ― P. 80-88.

13. Hookman P. Clostridium difficile associated infection, diarrhea and colitis / P. Hookman, J.S. Barkin // World J Gastroenterol. ― 2009. ― Vol. 15. ― P. 1554-1580.

14. Lamontagne F. Impact of emergency colectomy on survival of patients with fulminant Clostridium difficile colitis during an epidemic caused by a hypervirulent strain / F. Lamontagne, A.C. Labbe, O. Haeck // Ann Surg. ― 2007. ― Vol. 245. ― P. 267–272.

15. Lembcke E.A. Antibiotic-Associated Diarrhea: Therapeutic Aspects and Practical Guidelines – an Interdisciplinary Approach to a Common Problem / E.A. Lembcke // Praxis. ― 2003. ― Vol. 92. ― P. 809–816.

16. McFarland L.V. Diarrhea acquired in the hospital / L.V. McFarland // Gastroenterol. Clin. North Am. ― 1993. ― Vol. 22. ― P. 563-577.

17. Pepin J. Clostridium difficile–associated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of disease severity / J. Pepin, L. Valiquette, M.E. Alary, P. Villemure et al. // CM. ― 2004. ― Vol. 71. ― P. 466–472.

18. Vivian G. A Predominantly Clonal Multi-Institutional Outbreak of Clostridium difficile–Associated Diarrhea with High Morbidity and Mortality / G. Vivian, E.A. Loo // N Engl J Med. ― 2005. ― Vol. 353. ― P. 2433-2441.

 

19. Wistrom J. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study / J. Wistrom, S.R. Norrby, E.B. Myhre // J Antimicrob Chemother. ― 2001. ― Vol. 47. ― P. 43-50.

С.М. Котелевец

Медицинский институт Северо-Кавказской государственной гуманитарно-технологической академия, г. Черкесск

 

Котелевец Сергей Михайлович

доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней Медицинского института Северо-Кавказской государственной гуманитарно-технологической академии

369000, Карачаево-Черкесская Республика, г. Черкесск, пр. Ленина, д. 75, кв. 32, тел. (8782) 27-87-27, e-mail: smkotelevets@mail.ru

 

Однонуклеотидный полиморфизм (singlenucleotidepolymorphism) представляет собой причину большинства неинфекционных заболеваний. Очень важно участие условий для реализации причины при развитии болезни. Ранняя генетическая диагностика причины и устранение условий заболевания есть самая лучшая профилактика. Очень скоро самыми эффективными методами лечения станут методы генной терапии.

Ключевые слова: причины заболеваний, условия развития заболеваний, генетическая диагностика, профилактика, однонуклеотидный полиморфизм,

.

S.V. Kotelevets

Institute of Medicine of the North Caucasian State Academy of Humanities and Technology, Cherkessk

 

New paradigm in understanding of the cause of disease

 

Single nucleotide polymorphism is the cause of many not infectious diseases. Participation of the conditions of development of diseases for indication of the cause of disease is very mach. Early genetic diagnostics of the cause and elimination of the conditions of disease is the best prophylaxis. The most effective method of treatment is a genetic therapy.

Key words: the cause of diseases, the conditions of development of diseases, genetic diagnostics, prophylaxis, single nucleotide polymorphism.

 

Этиологией (aitia – причина, logos – учение) называют учение о причинах и условиях возникновения болезней.

 

Вскрытие причин и условий возникновения болезней необходимо для практической деятельности врача, для рациональной терапии, для профилактики болезней. Такая позиция особенно важна, так как предохранять здоровых людей от болезней наследственных или угрожающих, предписывая им соответствующий образ жизни, легче, чем их лечить. Профилактический подход очень характерен для отечественной медицины. Петров И.Р. и Кулагин В.К. дают следующее определение причин и условий: «…причина представляет собой то действие, которое вызывает данное явление (болезнь), определяя специфичные для неё проявления. Условия влияют на обусловливаемое лишь посредством причинной связи». По мнению авторов, только познав все причины заболеваний можно достичь значительного успеха в их лечении, так как этиологическая терапия невозможна в тех случаях, когда причина (этиология) не известна. Глубоко ошибочным является представление о том, что одной причины достаточно, чтобы вызвать заболевание. Такое понимание этиологии, по мнению авторов, является монокаузализмом и абсолютно неприемлемым механистическим в современной медицине. Глубочайшим заблуждением является противоположная позиция, при которой отрицается роль причины в возникновении заболеваний, при этом роль в возникновении заболеваний полностью отводится условиям. Такое течение получило название – кондиционализм [5]. Один из вариантов кондиционализма – это «Теория факторов», согласно которой болезни человека возникают вследствие сочетанного действия на него многих равнозначных факторов [1]. Очень близка к «Теории факторов» позиция Давыдовского И.В. с его взглядами на «полиэтиологичность» заболеваний [2]. И все же, по моему мнению, согласно новой научной методологии, утверждающей диалектическое понимание взаимодействия материального и духовного в живом организме – человеке позволяет более полно понять категорию причинности: «Причина – это то, без чего невозможно следствие, в медицине следствие – это патология. Всегда необходимо видеть определенную патологию, ее причину и условия по степени их значимости, не впадая в кондиционализм или монокаузализм. Только при этом можно эффективно бороться с конкретной патологией. На вопрос Ф.И. Комарова: «Что является причиной пожара, − спички, дрова или канистра с бензином?» − ответ один: это кислород, без которого горение, т.е. окисление, невозможно. А остальное – это условия, которые можно расположить по рангу и степени их значимости» [3]. И.В. Давыдовский в заключение своей монографии пишет: «Смысл всего изложенного выше прост: пора коренные вопросы теоретической медицины — а к ним в первую очередь относится проблема этиологии — вынести на суд научной общественности. Кончается период чистого накопления фактов и наблюдений, период морфологических, клинических и физиологических корреляций. Эмпиризм и экпериментализм охватил не только практическую, но и теоретическую медицину, физиологию, патологию, биохимию. В частном, детальном часто не чувствуется ни обобщающих идей, ни новых принципиальных решений. Коренные преобразования в природе и в обществе, роль Советского Союза в этих преобразованиях должны найти живой отклик у наших ученых и, прежде всего, в сфере самых принципиальных и общих вопросов, освещающих проблемы сущности живого, сущности здоровья человека и сущности его заболеваний. Нужно поднять и проблему этиологии как учения на уровень, отвечающий нашей эпохе» [2]. Надо сказать, что актуальность этих слов не утратила своего значения и сегодня. Тем более что, в настоящее время экспериментальная исследовательская база значительно дополнена результатами генетических исследований в рамках всемирного проекта «Геном человека».

 

Полногеномное секвенирование позволяет в настоящее время добиваться революционных успехов в современной медицине. Специалистам из Национального научно-исследовательского института человеческого генома (National Human Genome Research Institute) в США оно помогло справиться с госпитальной инфекцией. Методика секвенирования бактериального генома позволила успешно отследить вспышку госпитальной пневмонии. Грамотрицательные бактерии Klebsiella pneumoniae – основная причина госпитальных инфекций, прежде всего среди пациентов с ослабленным иммунитетом. Когда вспышка болезни подтверждается, начинается гонка на время, чтобы отследить источник инфекции и предотвратить ее распространение. Метод полного секвенирования бактериального генома позволил в течение нескольких дней отследить такую вспышку [14].

 

Используя новую методику, ученым удалось выявить ген, превращающий здоровые клетки в раковые. Группе исследователей из медицинской школы Западного резервного университете Кейза (Case Western Reserve University School of Medicine) при использовании нового метода подтверждаемого инсерционного мутагенеза удалось идентифицировать ген, чрезмерная экспрессия которого заставляет нормальные клетки вести себя подобно раковым. Результаты данной работы опубликованы в The Journal of Clinical Investigation. Открытие гена FAM83B было совершено с использованием модели клеток рака груди. Наблюдая за формированием опухоли, ученые смогли выделить ген, чрезмерная экспрессия которого превращала нормальные клетки в раковые, вызывая независимый рост клеток человеческого молочного эпителия. Открытие новых онкогенов предоставляет возможности для разработки новых лекарственных препаратов, направленных на ингибирование гена FAM83A у пациентов с агрессивными формами рака, сложно поддающимися традиционному лечению [7]. Кроме разработки новых лекарственных препаратов генетические методы позволяют повысить эффективность уже имеющихся препаратов. Так, например, определение генетических полиморфизмов гена IL28B позволит повысить эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С [4].

 

Сингапурские исследователи идентифицировали три новых генетических полиморфизма, ассоциированных с первичной закрытоугольной глаукомой. Ученые более тридцати исследовательских учреждений провели полногеномный анализ образцов ДНК из пяти баз данных, собранных на территории Азии (1854 пациентов с первичной закрытоугольной глаукомой и 9608 человек группы контроля). Результатом стало выявление трех неизвестных ранее локусов на хромосоме 8q, ассоциированных с высоким риском развития первичной закрытоугольной глаукомы: локуса rs11024102 в гене PLEKHA7, rs3753841 в гене COL11A1 и rs1015213, расположенного между генами PCMTD1 и ST18 [17].

 

Международная группа исследователей под руководством профессора Януша Янковского из Колледжа королевы Марии Лондонского университета в Великобритании (Professor Janusz Jankowski of the Blizard Institute of Cell and Molecular Science at Queen Mary, University of London) изучили геномные варианты 1852 британцев и других людей, страдающих пищеводом Барретта, и сравнили их с данными около 6000 человек без этого заболевания. В результате они нашли две генетических детерминанты, связанные с данной патологией. Два однонуклеотидных полиморфизма на участках хромосом 6р21 и 16q24 показали корреляцию с пищеводом Барретта. Основываясь на результатах этих исследований можно будет разработать систему генетического скрининга тех 30% населения Великобритании, которые жалуются на кислотный рефлюкс. И можно будет найти у каждого пятого из них предрасположенность к пищеводу Барретта и, возможно, предотвратить развитие рака пищевода [15].

 

Большой коллектив авторов из Великобритании провел масштабное полногеномное ассоциативное исследование (genome-wide association study, GWAS) в котором были ретроспективно и проспективно отобраны 7410 пациентов с тяжелой формой остеоартроза, а также 11009 лиц без остеоартроза, не являющихся их родственниками. Были реплицированы наиболее вероятные участки генетического материала в независимой выборке, включавшей 7473 пациентов с остеоартрозом и 42938 лиц без этого заболевания, полученного в ходе исследований, проведенных в Исландии, Эстонии, Нидерландах и Великобритании. Все пациенты с остеоартрозом и участники исследования без него были европейского происхождения. Наиболее сильная связь с остеоартрозом была выявлена для генного варианта rs6976 в хромосоме 3, находящегося в полном неравновесном сцеплении с вариантом rs11177. Данный однонуклеотидный полиморфизм (SNP) обуславливает миссенс-полиморфизм в гене GNL3, отвечающем за выработку нуклеостемина. Повышенный уровень нуклеостемина наблюдался в хондроцитах, взятых у пациентов с остеоартрозом в ходе функциональных исследований. Еще один из значимых участков находился в гене FTO, участвующем в регуляции массы тела, повышение которой является существенным фактором риска развития остеоартроза [19].

 

Был проведен метаанализ данных 15 когорт пациентов с ишемическим инсультом общей численностью 12389 человек и 62004 пациентов без этого заболевания, вошедших в контрольную группу (все участники исследования имели европейское происхождение). Для ассоциаций, соответствующих критерию полногеномной значимости по данным исследования METASTROKE, был проведен дополнительный анализ на основании основного однонуклеотидного полиморфизма в каждой из областей, связанных с заболеванием. Вновь выявленные участки генома, предположительно связанные с заболеванием, были реплицированы у 13347 пациентов с инсультом и 29083 участников исследования без этого заболевания. Были подтверждены обнаруженные ранее генетические ассоциации при кардиоэмболическом инсульте рядом с генами PITX2 (p=2,8×10⁻¹⁶) и ZFHX3 (p=2,28×10⁻⁸), а также ассоциации при инсульте, вызванном закупоркой крупных сосудов, в локусе 9p21 (p=3·32×10⁻⁵) и гене HDAC9 (p=2,03×10⁻¹²). Кроме того, было подтверждено, что все ассоциации являются характерными для конкретных подтипов инсульта. Условный анализ трех областей, в которых ассоциации соответствовали критерию полногеномной значимости (PITX2, ZFHX3 и HDAC9), показал, что все значимые участки в каждой из областей могли быть связаны с одним гаплотипом, повышающим риск заболеваемости. Также было выявлено 12 новых потенциально значимых локусов со значением p<5×10⁻⁶. Однако ни одну из этих новых ассоциаций не удалось реплицировать в когорте, где проводилась репликация генома. Полученные результаты свидетельствуют о том, что, несмотря на возможность выявления генных полиморфизмов, у пациентов с ишемическим инсультом по сравнению с представителями контрольной группы все ассоциации, которые удалось подтвердить, являются характерными для конкретных подтипов инсульта. Такой результат позволяет сделать два вывода. Во-первых, для максимального успеха генетических исследований ишемического инсульта требуется выделение подтипов инсульта. Во-вторых, различные подтипы инсульта, по-видимому, обусловлены различными генетическими патофизиологическими механизмами [16].

 

Цель исследования, проведенного участниками Консорциума психиатрической геномики, состояла в выявлении конкретных генных вариаций, лежащих в основе общих генетических механизмов для пяти заболеваний: расстройства аутического спектра, синдрома дефицита внимания и гиперактивности, биполярного аффективного расстройства, большого депрессивного расстройства и шизофрении. Был проведен полногеномный анализ однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) у 33332 пациентов с этими пятью заболеваниями и у 27888 здоровых лиц, вошедших в контрольную группу (все участники исследования имели европейское происхождение). Для описания влияния отдельных аллелей на развитие каждого из заболеваний использовался метод мультиномиальной логистической регрессии с целью выявления модели, наилучшим образом отражающей взаимосвязь между генотипом и фенотипом. Изучалось влияние локусов, соответствующих критерию полногеномной значимости и ранее выявленных у пациентов с биполярным расстройством и шизофренией, на развитие исследуемых психических заболеваний; кроме того, проводился анализ риска развития полигенных заболеваний с целью изучения влияния на указанные психические заболевания более широкого набора распространенных генных полиморфизмов. Был проведен анализ сигнальных каскадов с целью выявления биологических связей, лежащих в основе общих генетических механизмов развития всех пяти заболеваний. Также в посмертных образцах ткани головного мозга был проведен анализ представленности экспрессивных локусов количественных признаков (eQTL) с целью выявления того, насколько широко среди ОНП, связанных с возникновением исследуемых психических расстройств, представлены ОНП регуляторных областей. В результате первичного анализа были выявлены ОНП в четырех локусах, превышающие уровень полногеномной значимости (p<5×10⁻⁸): на участках хромосом 3p21 и 10q24, а также в генах, кодирующих две субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа (CACNA1C и CACNB2). Анализ отобранных моделей подтвердил влияние данных локусов на развитие нескольких заболеваний. Локусы, которые ранее считались связанными с биполярным расстройством или шизофренией, имели различную диагностическую специфичность. Были выявлены связи между оценками риска развития полигенных заболеваний и исследуемыми расстройствами, особенно возникающими во взрослом возрасте. Анализ сигнальных каскадов подтвердил, что гены, регулирующие работу кальциевых каналов, участвуют в развитии всех пяти заболеваний. Наконец, анализ посмертных образцов ткани головного мозга выявил, что среди ОНП, связанных с развитием исследуемых психических расстройств, были широко представлены маркеры eQTL. Результаты исследования свидетельствуют о наличии связей между отдельными ОНП и рядом психических заболеваний, возникающих во взрослом или детском возрасте. В частности, вариации генов, отвечающих за работу кальциевых каналов, по-видимому, оказывают плейотропное действие, обуславливающее возникновении разных психических расстройств. Полученные данные могут быть использованы для перехода от описательной системы психиатрических синдромов к созданию нозологической классификации психических заболеваний с учетом причины их возникновения. Кроме этого исследователи из Университета психиатрии имени Марка Планка в Мюнхене (Max Planck Institute of Psychiatry in Munich) установили, что психические травмы, перенесенные в детском возрасте, ведут к изменению регуляции процесса метилирования ДНК, нарушая, таким образом, механизм выработки гормонов стресса. Лица с травматическим опытом, полученным в детском возрасте, значительно более склонны к развитию депрессивных и тревожных расстройств в течение дальнейшей жизни. При анализе ДНК 2000 афроамериканцев, неоднократно переживавших серьезные травматические события в детстве и во взрослом возрасте, было отмечено, что развитие посттравматического стрессового расстройства среди данных пациентов было связано с наличием у них специфического подтипа гена FKBP5. Он обуславливает эффективность ответа организма на стрессовые раздражители и регулирует всю систему стрессовых гормонов. Сильное стрессовое событие, произошедшее в детском возрасте, приводит к эпигенетическому изменению структуры данного гена и искажению регуляции стрессовых гормонов. Однако, эпигенетическое изменение ДНК происходит не у всех перенесших серьезную детскую травму лиц, а только у тех, кто имеет особую генетическую предрасположенность к возникновению нарушений в гене FKBP5. Настоящее исследование способствует более полному пониманию механизмов возникновения психиатрических заболеваний, а также осознанию различий между врожденными и приобретенными факторами, приводящими к этой патологии. Предполагается, что результаты данного исследования помогут психиатрам правильно подбирать терапию для пациентов, переживших сильную стрессовую ситуацию в детском возрасте [10,13].

 

C. Reitz с соавт., проведя метаанализ данных полученных при обследовании афроамериканцев, установили, что болезнь Альцгеймера была значительно связана однонуклеотидными полиморфизмами в ABCA7 и в других генах, которые были ассоциированны с болезнью Альцгеймера у европейцев. E. Majounie с соавт. также в своих исследованиях подтвердил связь с генами такой неврологической патологии, как боковой амиотрофический склероз (БАС) [11, 12].

 

Удалось установить связь между мутациями генов, связанных с пролонгацией интервала QT и ранее необъясненными случаями внутриутробной гибели плода. Внутриутробная гибель плода встречается в каждой 160-й беременности. При этом 25-40% случаев внутриутробной гибели не могут быть объяснены такими факторами как хромосомные нарушения, инфекционное поражение плода, фетоплацентарная недостаточность или сопутствующие заболевания матери. Недавнее исследование, проведенное сотрудниками клиники Майо (Mayo Clinic), объяснило некоторые из внутриутробных смертей, ранее считавшихся идиопатическими, мутациями в генах ответственных за функцию ионных каналов клеток и связанных с пролонгацией интервала QT. Для оценки влияния мутаций генов связанных с синдромом пролонгации интервала QT на внутриутробную гибель плода исследователями был проведен анализ генетического материала полученного от 91 плода погибшего внутриутробно от неустановленных факторов. Средний гестационный возраст к моменту внутриутробной гибели плодов составлял 26,3 недели. Применение метода жидкостной хроматографии показало, что три специфических миссенс мутации генов KCNQ₁ и KCNQ₂, связанные с синдромом пролонгированного интервала QT присутствовали у трех исследуемых плодов. Таким образом, частота данных мутаций среди внутриутробно погибших плодов составила 3,3%. При этом частота гетерозиготности по данным мутациям в общей популяции составляет 0,05%. Кроме этого исследователями было обнаружено 5 редких мутаций гена SCN₅A, предположительно вызывающих полиаритмические нарушения в работе сердца. Мутации, связанные с синдромом пролонгированного QT, также регистрируются у 10% скончавшихся от синдрома внезапной младенческой смерти детей. Столь значительная разница в частоте встречаемости синдрома пролонгированного интервала QT среди внутриутробно погибших плодов, детей с синдромом внезапной младенческой смерти и взрослой популяции указывает на необходимость скрининга беременных на наличие определенных мутаций [8].

 

Каждый человек является носителем примерно 400 генетических вариантов, представляющих собой потенциальную угрозу здоровью, и 2-х вариантов, непосредственно ассоциированных с заболеваниями. Исследователи университета Кардифа и института Санджера в Кембридже установили, что каждый здоровый человек является носителем примерно 400 нуклеотидных полиморфизмов, представляющих собой потенциальную угрозу здоровью, и 2 нуклеотидных полиморфизмов, непосредственно ассоциированных с заболеваниями. Они продемонстрировали, что у 1 из каждых 10 участников исследования, как результат носительства таких нуклеотидных полиморфизмов, может развиться генетическое заболевание. Уже не первое десятилетие специалистам известно, что геном каждого человека содержит патологичные варианты ДНК, практически не оказывающие влияния на состояние здоровья. Авторы впервые провели количественную оценку содержания таких вариантов в геномах здоровых людей. Для этого они сопоставили информацию, содержащуюся в двух базах данных: полногеномных последовательностях ДНК 179 участников пилотного проекта «1000 геномов», с малой степенью вероятности, имевших какие-либо явные проявления генетических болезней на момент забора образцов для анализа ДНК; и подробного каталога ассоциированных с болезнями мутаций человека, описанных в научной литературе. Скорее всего, цифра 400 будет увеличиваться по мере повышения эффективности методов изучения однонуклеотидных полиморфизмов. Проведение подобных работ поднимает этические вопросы, связанные с анонимностью участия в генетических исследованиях и случайных находок. Во многих случаях патологические или поврежденные гены представляли собой «рецессивные» генетические варианты, которые, в комбинации с нормальной копией гена, не оказывают никакого влияния на состояние здоровья их носителя. Губительные эффекты рецессивных генетических вариантов проявляются только при наличии двух патологических вариантов генов – по одному на каждой из пары хромосом. Однако, как оказалось, 1 из каждых 10 участников исследования являлся носителем двух рецессивных патологически измененных копий одного и того же гена, либо доминантного патологического генетического варианта (доминантными называют генетические варианты, способные вызывать симптомы заболевания при наличии в геноме даже одной копии). Клинические проявления генетических заболеваний у этих людей были либо слабовыраженными, либо полностью отсутствовали. Исследователи предположили, что в последнем случае клинические симптомы могут появляться на более поздних этапах жизни. По словам авторов, результаты их работы сделали очевидным тот факт, что даже в организмах нормальных здоровых людей многие белки могут быть представлены аномальными или даже полностью инактивированными формами, без какого-либо заметного ущерба для здоровья. Прогнозировать клинические последствия наличия того или иного нуклеотидного полиморфизма в каждом конкретном случае исключительно сложно. Единственным способом облегчения этой задачи является дальнейшее развитие баз данных, содержащих информацию об ассоциированных с различными заболеваниями генетических вариантах. Такие базы данных начали появляться в течение двух последних десятилетий, однако работа по их созданию еще далека от завершения. Патологические генетические варианты в целом встречаются достаточно редко и во многих популяциях их поиск до сих пор практически не проводился. Использованный в данном исследовании генетический материал был собран анонимно, поэтому участники не могут получить никакой информации о рисках развития у них определенных генетических патологий. Подобные ситуации вызывают у исследователей все большее беспокойство из-за своей этической неоднозначности [18].

 

В результате реализации проекта многонационального консорциума исследователей «1000 геномов» было определено стандартное распределение однонуклеотидных полиморфизмов. В рамках этой работы были секвенированы геномы 1092 представителей 14 различных популяций. Конечной целью этого пятилетнего исследования было предоставление биологам и практикующим врачам информации, которая поможет разобраться в нормальном спектре нуклеотидных полимормизмов, составляющих человеческий геном. Это, в свою очередь, позволит интерпретировать содержащуюся в геноме информацию в более широком контексте. Проанализированные популяции были выбраны на основе данных об их миграционной истории и генетической взаимосвязи друг с другом. В каждой популяции случайным образом выбирались здоровые доноры, не состоящие в родственных связях. Из собранных образцов крови были выделены клетки, из которых вырастили клеточные линии, пригодные для бесконечного хранения и размножения. ДНК выделенных клеток была секвенирована, а полученные данные внесены в общедоступные базы данных. После публикации в 2003 году последовательности первого секвенированного человеческого генома специалистам стало ясно, что, вопреки традиционным представлениям, 98,5% генетического материала человека не кодирует белки. В настоящее время ученым известны функции ряда некодирующих регионов генома, однако большая часть генетической последовательности до сих пор остается загадкой. Существуют основания предполагать, что, по крайней мере, часть генетического материала ответственна за вариабельность предрасположенности к заболеваниям и их распространенности. Нуклеотидные полиморфизмы, выявленные у представителей проанализированных популяций, разделили на категории в зависимости от частоты встречаемости. Варианты, выявляемые более чем в 5% образцов, считались распространенными, в 0,5-5% образцов – малораспространенными, а менее чем в 0,5% образцов – редкими. 14 проанализированных популяций поделили на 4 группы: европейского, африканского, восточноазиатского и американского происхождения. Как и ожидали исследователи, большая часть распространенных вариантов уже была идентифицирована в рамках более ранних работ, при этом частота их встречаемости мало варьировалась в зависимости от происхождения группы. Напротив, 58% малораспространенных и 87% редких вариантов было описано впервые. В некоторых случаях редкие варианты встречались в какой-то конкретной популяции в два раза чаще, чем в более обширной группе, включающей эту популяцию. В различных популяциях также выявлялись разные количества редких вариантов, самое большое разнообразие которых было характерно для испанской, финской и афроамериканской популяций. Совершенной неожиданность оказалось то, что в отношении редких вариантов, здоровые участники исследования являлись носителями от 130 до 400 вариантов, меняющих структуру белковых молекул; 10-20 вариантов, лишающих кодируемые ими белки способности выполнять присущие им функции; 2-5 вариантов, нарушающих функции белков; и 1-2 вариантов, ассоциированных со злокачественными опухолями. Это означает, что здоровые люди, независимо от этнического происхождения, являются носителями примерно одинакового количества редких опасных для здоровья генетических вариантов.

 

По словам одного из руководителей исследования, профессора Аравинда Чакраварти (Aravinda Chakravarti) из университета Джонса Хопкинса, существует целый ряд факторов, обеспечивающих выживание людей, несмотря на наличие в их геномах такого большого количества ошибок. Одним из механизмов является то, что, несмотря на наличие двух вариантов каждого гена, для нормальной жизнедеятельности организму достаточно одного нормального варианта гена. Еще одним фактором является наличие в других регионах генома «резервных» генов, способных в некоторых случаях компенсировать последствия нефункциональности того или иного белка. Первая фаза проекта «1000 геномов» завершилась в 2008 году. Она была запланирована как предварительное изучение части геномов, секвенированных для второй фазы проекта, и продемонстрировала целесообразность поиска генетических маркеров разных заболеваний. В рамках финальной фазы проекта планируется секвенировать геномы еще 1500 человек из 11 неохваченных ранее популяций. В проекте уже приняло участие более 100 ученых из 111 исследовательских учреждений всего мира [6].

 

В результате проведенной работы по исследованию генома человека и на основании полученных результатов закономерно следует вывод о том, что однонуклеотидные полиморфизмы (singlenucleotidepolymorphism) представляют собой причины подавляющего большинства неинфекционных заболеваний, а также заболеваний не связанных с травмами и отравлениями, то есть кроме тех заболеваний, где причина очевидна. Ну и, конечно же, становится очевидной роль условий, при профилактике (предупреждении) которых можно с оптимизмом утверждать, что заболевания можно избежать.

 

Такое заключение позволяет E.T. Juengst, M.A. Flatt, R.A. Settersten сделать следующий вывод о том, что генетическая медицина может заставить пациентов изменить образ жизни. Возможно, что пациенты станут более ответственно относиться к собственному здоровью. Внедрение генетической медицины может кардинально изменить общепринятый подход к лечению. Ее широкое распространение приведет к тому, что пациенты будут способны самостоятельно следить за собственным здоровьем. Генодиагностика позволяет оценить фармакогеномную информацию - реакцию организма пациента на ту или иную терапию, также генетическую восприимчивость, показывающую вероятность, с которой пациент подвержен заболеванию. Сторонники геномной медицины – от частных исследовательских центров до Национального института здравоохранения – заинтересованы в донесении этой информации до пациентов. Хотя вопрос о том, каким образом результаты генодиагностики могут повлиять на пациента и его отношение к собственному здоровью, остается открытым. Фармакогеномная информация может заставить людей более внимательно следовать указаниям врача, так как результаты молекулярного анализа могут сделать назначения более точными и авторитетными. Генетическая медицина позволяет выявить существенно большее количество рисков для пациента, что является ключевым при лечении заболеваний и общей оценке состояния здоровья. Сами же пациенты получают значительно меньше возможностей влиять на свое здоровье и способы лечения. Преимущества исследования генетической восприимчивости могут быть также истолкованы неверно. Сейчас с использованием геномных данных можно лишь рассчитать риск развития того или иного заболевания для группы людей. Нередко деление на группы происходит по этническому или расовому признаку, что не позволяет определить вероятность развития заболевания у конкретного пациента, входящего в группу риска. Также отметим, что развитие болезни нередко определяется образом жизни человека. Врач лишь указывает на возможные риски, в то время как большая часть ответственности за возникновение болезни лежит на пациенте. Таким образом, использование данных генотерапии в медицинской практике, ведет к «передаче полномочий» от врача пациенту. Эксперты отмечают, что необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, станут ли данные генодиагностики стимулом к тому, чтобы пациенты вели более здоровый образ жизни [9].

 

Заключение

Современные достижения генетики позволяют считать однонуклеотидные полиморфизмы причиной всех заболеваний, кроме инфекционных, а также кроме тех заболеваний, которые вызваны очевидными причинами (травмы, отравления и т.п.). Не ясным остается происхождение таких причин (singlenucleotidepolymorphism). То ли этот однонуклеотидный полиморфизм достался индивидууму от родителей, то есть. носит врожденный характер, то ли он появился в процессе жизни индивидуума, то есть. носит приобретенный характер. Для того чтобы это выяснить, необходимо провести исследования по выявлению определенного однонуклеотидного полиморфизма в геноме одновременно в больной и здоровой клетке пораженного органа человека при установленной патологии, например, при пищеводе Барретта или раке молочной железы. Если такие нуклеотидные полиморфизмы будут выявлены в патологических клетках и еще в нормальных клетках больного органа, а также в нормальных клетках других органов и тканей данного индивидуума, то ясно, что причина, т.е. нуклеотидный полиморфизм, передан по наследству (врождённый). Если нуклеотидный полиморфизм выявляется только в поражённых клетках больного органа и при этом в других клетках данного индивидуума не выявляется, то нуклеотидный полиморфизм носит приобретённый характер.

 

Литература

1. Адо А.Д. Общее учение о болезни в кн. Патологическая физиология. Под ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой. – М.: Медицина, 1973. – С. 19.

2. Давыдовский И.В. Проблема причинности в медицине (этиология). – М.: Госиздательство медицинской литературы, 1962. – С. 176.

3. Котелевец С.М. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Приложение №5. – 1998. – Т. 8, № 5. – С. 307.

4. Лапшин А.В. Влияние генетических полиморфизмов гена IL28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С / А.В. Лапшин, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин с соавт. // Российский журнал гастроэнтерологии, гапатологии, колопроктологии. – 2013. – Т. 23, № 1. – С. 28-29.

5. Петров И.Р. и Кулагин В.К. Общая этиология и общий патогенез в кн. Руководство по патологической физиологии / под ред. Н.Н. Сиротинина. – М.: Медицина, 1966. – Т.1. – С. 52-60.

6. Abecasis G.R. (1000 Genomes Project Consortium). An integrated map of genetic variation from 1,092 human genomes / G.R. Abecasis, A. Auton, L.D. Broks, [et al.] // Nature. – 2012. – Vol. 491 (7422). – P. 56-65.

7. Cipriano R. FAM83B mediates EGFR- and RAS-driven oncogenic transformation / R.Cipriano, J. Graham, K.L. Miskimen [et al.] // J Clin Invest. – 2012. – Vol. 122, №9. – P. 3197-210.

8. Crotti L Long QT syndrome-associated mutations in intrauterine fetal death / L. Crotti, D.J. Tester, W.M. White [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol. 309, №14. – P. 1473-82.

9. Juengst E.T. Personalized genomic medicine and the rhetoric of empowerment / E.T. Juengst, M.A. Flatt, R.A. Settersten [et al.] // Hastings Cent Rep. – 2012. – Vol. 42, №5. – P. 34-40.

10. Klengel T. Allele-specific FKBP5 DNA demethylation mediates gene-childhood trauma interactions / T. Klengel, D. Mehta, C. Anacker [et al.] // Nat Neurosci. – 2013. – Vol. 16, №1. – P. 33-41.

11. Majounie E. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia: a cross-sectional study / E. Majounie, A.E. Renton, K. Mok [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, №4. – P. 323-30.

12. Reitz C. Variants in the ATP-Binding Cassette Transporter (ABCA7), Apolipoprotein E ε4, and the Risk of Late-Onset Alzheimer Disease in African Americans / C. Reitz, G. Jun, A. Naj, R. Mayeux [et al.] // JAMA. – 2013. – Vol. 309, №14. – P. 1483-1492.

13. Smoller J.W. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis / J.W. Smoller, N. Craddok, K. Kendler [et al.] // The Lancet. – 2013. – Vol. 381 (9875). – P. 1371-9.

14. Snitkin E.S. Tracking a Hospital Outbreak of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae with Whole-Genome Sequencing / E.S. Snitkin, A.M. Zelazny, P.J Thomas [et al.] // Sci. Transl. Med. – 2012.  DOI: 10.1126/scitranslmed.3004129.

15. Su Z. Common variants at the MHC locus and at chromosome 16q24.1 predispose to Barrett's esophagus / Z. Su, L.J. Gay, A. Strange [et al.] // Nat Genet. – 2012. – Vol. 44, №10. – P. 1131-6.

16. Traylor M. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies / M. Traylor, M. Farrall, E.G. Holliday [et al.] // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, №11. – P. 951-62.

17. Vithana E.N. Genome-wide association analyses identify three  susceptibility loci for primary angle closure glaucoma / E.N. Vithana, C.C. Khor, C. Qiao [et al.] // Nat Genet. – 2012. – Vol. 44, №10. – P. 1142-6.

18. Xue Y. Deleterious- and disease-allele prevalence in healthy individuals: insights from current predictions, mutation databases, and population-scale resequencing / Y. Xue, Y. Chen, Q. Ayub [et al.] // Am J Hum Genet. – 2012. – Vol. 91, №6. – P. 1022-32.

19. Zeggini E. et al.  Identification of new susceptibility loci for osteoarthritis (arcOGEN): a genome-wide association study / E. Zeggini [et al.] // The Lancet. – 2012. – Vol. 380 (9844). – P. 815-23.