Среда, 18 Декабрь 2013 12:15

Ривароксабан в профилактике венозных тромбоэмболий

Автор 
Оцените материал
(0 голосов)

Н.Ш. Загидуллин, Ш.З. Загидуллин

Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

 

Загидуллин Науфаль Шамилевич, д.м.н., проф. каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

г.Уфа, ул. Ленина 3, 450000, +79625467622, znaufal@mail.ru

Загидуллин Шамиль Зарифович, профессор, д.м.н., зав. каф. пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет

г. Уфа, ул. Ленина 3, 450000, +73472727597, zshamil@inbox.ru

 

Антагонисты витамина K в течение десятилетий применяются в терапии и профилактике тромбоэмболических заболеваний. Однако их практическое применение сопряжено с опасностью появления серьезных побочных эффектов, а также значительной вариабельностью эффекта, узкой терапевтической широтой, а также многочисленными взаимодействиями с лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Недостатки имеющихся в настоящее время антикоагулянтов – ингибиторов активности фактора Xa ― привели к созданию новых препаратов данного класса с улучшенным профилем эффективности и безопасности. В сентябре 2008 года на рынок вышел новый пероральный ингибитор фактора свёртывания Xa ривароксабан, который рекомендован для профилактики венозных тромбоэмболий при операциях на бедренном и коленном суставах и профилактике тромбоэмболий.

Ключевые слова: ривароксибан, антикоагулянты, венозные тромбоэмболии, фактор Xa.

 

N.Sh. Zagidullin, Sh.Z. Zagidullin

Bashkir State Medical University, Ufа

 

Rivaroxyban in the prophylactics of the venous trombosis

 

Vitamin K antagonists for decades are used in the therapy and prophylaxis of venous thrombosis diseases. However, their practical use involves a risk of serious side effects, as well as considerable variability, the effect of, a narrow therapeutic window and numerous interactions with drugs and food. Disadvantages of currently available anticoagulants - inhibitors of factor Xa - has led to the creation of this new class of drugs with an improved efficacy and safety profile. In September 2008, the market was a new oral inhibitor of coagulation factor Xa, rivaroxaban, which is recommended for the prevention of venous thromboembolism during hip and knee joints operations and stroke prevention.

Key words: rivaroxiban, anticoagulant, factor Xa.

 

Механизм действия

Ривароксабан, дериват оксазолидионов, c молекулярным весом 436 дальтон является высокоселективним ингибитором фактора Xa (рис. 1). Ривароксабан обратимо тормозит как свободный, так и связанный в тромбе фактор свёртывания Xa. Фактор Xa ― ключевой фермент каскада свертывания, который влияет на свертывающую систему путём активации протромбина при его соединении с тромбином (рис. 2). В отличие от гепарина, который действует путём непрямой блокады антитромбина, ривароксабан блокирует антитромбин, селективно воздействуя на активные центры фактора свёртывания фактора Xa, что приводит к блокаде как внутреннего, так и внешних каскадов свёртывания, тем самым ингибируя соединение факторов свёртывания с тромбином. При этом ривароксабан не имеет прямого действия на индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Ривароксабан, блокируя фактор Xa, дозазависимо удлиняет протромбиновое время (ПТИ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Препарат разрешен в дозировке 10 мг в день для профилактики некоторых видов тромбозов. Кроме того, к его особенностям можно отнести незначительное воздействие (в сторону увеличения) на протромбиновый индекс [6].

 

Рисунок 1.

 Химическая структура Ривароксибана

 

Фармакокинетика и фармакодинамика

Ривароксабан обладает достаточно предсказуемой и дозозависимой фармакокинетикой [7, 15]. При приеме per os после быстрого всасывания в организме максимальная концентрация в плазме достигается через 2-4 ч. Абсолютная биодоступность для дозировки 10 мг составляет примерно 80-100% и не изменяется при приёме пищи. Соединение с белками плазмы (в основном с альбумином) происходит в достаточно высокой степени и составляет примерно 90-95%. Ривароксабан элиминируется из организма примерно на 2/3 метаболическим путем и на 1/3 путём непосредственного выделения с мочой и через кишечник. Метаболизм препарата происходит с помощью цитохромов CYP3A4, CYP2J2, а также с помощью CYP-независимых механизмов [3]. Основными путями биологической трансформации вещества являются оксидативное разложение и гидролиз соединений амида. Выделение ривароксабана и его метаболитов происходит как через почки, так и через кишечник. Средний период полуразложения препарата составляет от 5 до 9 ч. в молодом возрасте и от 11 до 13 ч. ― у пожилых. Обзор наиболее важных фармакологических свойств ривароксабана представлен в таблицах 1 и 2 [4].

 

Таблица 1.

Влияние ривароксабана на некоторые параметры коагулограммы

Параметр

Влияние ривароксибана

Протромбиновое время

Снижение

Протромбиновый индекс

Снижение

Тромбиновое время

Без изменений

 

Таблица 2. Фармакологический профиль ривароксабана

Дозировка

per os 10 мг 1 рвд

Введение после операций

6-10 часов

Биодоступность при приеме per os

>80%

Время достижения максимальной концентрации в крови

2-4 часов

T1/2 (у здоровых)

7-11 часов

Элиминация: через почки

34%

                       через печень

66%

 

Клинический профиль препарата

Показания, дозировка и побочные эффекты

В настоящее время ривароксабан разрешен для профилактики венозных тромбоэмболий у взрослых после плановых операций на бедренном или коленном суставах. Рекомендованная дозировка составляет  однократно 10 мг в день. При этом для пациентов после операции на бедренном суставе препарат назначается на 5 недель, а на коленном суставах ― на 2 недели. Первый прием препарата должен происходить через 6-10 ч. после операции.

 

Необходимости в коррекции дозы в зависимости от возраста, массы тела и пола пациента, так же как и при легком нарушении функции почек, не имеется. Кроме того, потребность в мониторировании параметров свертывания и концентрации тромбоцитов в крови при назначении препарата отсутствует.

 

Передозировка ривароксабана ведет к повышению риску кровотечения. Наряду с острыми постоперационными кровотечениями и постгеморрагическими анемиями к значимым побочным эффектам ривароксабана можно отнести повышение активности печёночных ферментов. Ингибитор фактора Xa запрещен при беременности и периоде кормления грудью, а также при заболеваниях печени, сочетающихся с коагулопатией и клинически значимым риском кровотечения. Также не рекомендуется применение данного антикоагулянта у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и клиренсом креатинина <15 мл/мин.

 

Взаимодействие с другими медикаментами

Риск взаимодействий с другими лекарствами сравнительно незначителен. Вследствие повышенного риска кровотечения рекомендовано с осторожностью использовать ривароксабан совместно с нестероидными противоспалительными средствами, другими антикоагулянтами. Не рекомендуется также назначать ривароксабан пациентам, которые получают системные азольные антимикотики, такие как кетоконазол и итраконазол. Упомянутые препараты являются сильными ингибиторами цитохрома CYP3A4 и могут увеличивать в плазме концентрацию ривароксабана, повышая, тем самым, риск кровотечения. Напротив, сильные индукторы цитохрома CYP3A4, такие как рифампицин или кармазепин, могут приводить к уменьшению эффекта данного антитромботического средства.

 

Клиническиеисследования

Клиническаяэффективностьинадежностьривароксабанабылаисследованавмногоцентровыхисследованиях RECORD(REgulation of Coagulation in major ORthopaedic surgery reducing the Risk of DVT and Pulmonary Embolism) рисунок 3. В рамках 4-х исследований RECORD у примерно 13000 пациентов с частичным или тотальным протезированием бедренного (RECORD 1, 2) [8, 14] или коленного суставов (RECORD 3, 4) [2, 11] эффективность ривароксабана (10 мг однократно 1 раз в день через 6-8 ч. после операции) сравнивалась со стандартной терапией (эноксипарин 40 мг однократно 1 раз в день перед операцией вечером в исследованиях RECORD 1-3 или эноксипарин 30 мг 2 раза в день через 12-24 ч. после операции в исследовании RECORD 4) для предупреждения венозных тромбоэмболий [2, 11]. В RECORD 1 (n=4541) срок профилактики тромбоза составил для обоих препаратов примерно 5 недель. В исследовании RECORD 2 (n=2509) профилактический курс с ривароксабаном длился около 5 недель в сравнении с 10-14−дневным курсом эноксипарина. Продолжительность терапии в RECORD 3 (n=2531) и RECORD 4 (n=3148) составила 10-14 дней (табл. 3).

 

Рисунок 2.

Схематическое представление каскада активации и точка приложения Ривароксибана

 

Таблица 3.

Важнейшие характеристики исследований RECORD

 

Record1

Record2

Record3

Record4

Показания

Тазобедренный сустав

Тазобедренный сустав

Коленный

сустав

Коленный

сустав

Препараты сравнения

Эноксипарин/

Ривароксибан

Эноксипарин/

Ривароксибан

Эноксипарин/

Ривароксибан

Эноксипарин/

Ривароксибан

Число пациентов

4541

2509

2531

3148

Дозировка

40 мг/дЭноксипарин vs.10 мг/дРивароксибан

40 мг/дЭноксипарин vs.10 мг/дРивароксибан

40 мг/дЭноксипарин vs.10 мг/дРивароксибан

30 мгЭноксипарин 2 рвд против 10 мг/дРивароксибан

Продолжительность терапии

-Эноксипарин

-Ривароксибан

35 дней

35 дней

10-14 дней

35 дней

10-14 дней

10-14 дней

10-14 дней

10-14 дней

 

Первоначальными конечными точками в оценке эффективности препарата явились сумма частоты встречаемости тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоэмболий лёгочной артерии (ТЭЛА) и смерти от любой причины. Вторичной конечной точкой было число венозных тромбоэмболий (проксимальный глубокий тромбоз вен нижней конечности, нелетальная ТЭЛА и смерть, обусловленная венозной тробоэмболией). Первичной конечной точкой в оценки безопасности было сильное кровотечение.

 

Ривароксабан достоверно уменьшил относительный риск для всех ВТЭ в RECORD 1, 2, 3 и 4 соответственно на 70, 79, 49 и 32%. В отношении вторичных конечных точек Ривароксабан показал свое превосходство над эноксипарином. Частота ВТЭ в группе ривароксабана уменьшилась по сравнению с эноксипарином на 88% (RECORD 1) и 62% (RECORD 3). Число тяжелых кровотечений было сравнимо в обеих группах лечения (0,3; 0,1; 0,6 и 0,7% с ривароксабаном и 0,1; 0,1; 0,5 и 0,3% с эноксипарином в соответствующих исследованиях RECORD).

 

В последнее время клиническая эффективность и безопасность ривароксабана исследуется ещё в нескольких исследованиях. В ROCKET-AF [Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonist for the prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation] на более чем 14000 пациентах ривароксабан изучался на предмет возможности использования для профилактики инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий [1, 10]. После рандомизации больные начинали прием либо ривароксабан 1 раз в день 1 таблетку, либо антагонист витамина K варфарин с последующим титрованием для получения значения международного нормализованного индекса между 2,0 и 3,0. Первичной конечной точкой эффективности препарата является частота инсультов и системных эмболий. Безопасность оценивалась по суммарной частоте значимых кровотечений (больших и клинически значимых, но не соответствующих критериям больших). Кровотечения, не соответствующие критериям больших или клинически значимых, считались малыми. Период наблюдения составил в среднем 707 дней.В протокол включались пациенты с ФП, имевшие 2 и более баллов по шкале CHADS2. Пациентам назначался ривароксабан слепым методом в дозе 20 мг/сутки однократно (15 мг/сутки у лиц с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин) или варфарин под контролем МНО. Первичной комбинированной конечной точкой была суммарная частота инсультов (ишемических и геморрагических) и системных эмболий.

 

При первичном анализе результатов исследования (согласно лечению, полученному по протоколу) инсульт или системная эмболия развились у 188 пациентов (1,7% в год) в группе пациентов, получавших ривароксабан, и у 241 пациента (2,2% в год) в группе пациентов, получавших варфарин. Отношение рисков составило 0,79 (95% доверительный интервал 0,66-0,96; р<0,001) при оценке «ривароксабан не хуже варфарина». При анализе всех рандомизированных пациентов согласно намеченному лечению (т.н. «intention-to-treat analysis») ривароксабан также был достоверно не менее эффективен, чем варфарин с точки зрения предупреждения инсультов и системных эмболий. При этом до отмены лечения ривароксабан был достоверно эффективнее варфарина в предупреждении инсультов и системных эмболий, и лишь при дальнейшем наблюдении (после отмены препаратов) это преимущество нивелировалось, что свидетельствует об опасности отмены антикоагулянтной терапии.

 

При оценке вторичных конечных точек было выявлено, что частота развития инфаркта миокарда (ИМ) достоверно не различалась в обеих группах (0,9 и 1,1% в год на фоне приема ривароксабана и варфарина, соответственно), хотя ИМ в анамнезе в исследуемой популяции имел почти каждый пятый пациент. В процессе лечения в группе пациентов, получавших ривароксабан, было зарегистрировано 208 смертей, а в группе пациентов, получавших варфарин — 250 смертей (1,9 и 2,2% в год, соответственно; р=0,07). За весь период наблюдения смертность среди больных, получавших ривароксабан, составила 4,5% в год, а среди получавших варфарин — 4,9% в год (р=0,15).

 

Суммарная частота развития больших кровотечений и клинически значимых кровотечений, не относящихся к большим, достоверно не отличалась между обеими группами. Частота больших кровотечений также была сопоставима в группах пациентов, получавших ривароксабан и варфарин. При этом частота развития критических, фатальных и, что особенно важно, внутричерепных кровотечений была достоверно ниже в группе пациентов, получавших ривароксабан.

 

При анализе в заранее намеченных подгруппах не было получено отличий от результатов основного исследования, как с точки зрения эффективности, так и с точки зрения безопасности. Особо следует отметить, что ривароксабан был достоверно не менее эффективен, чем варфарин, вне зависимости от времени нахождения МНО в целевом диапазоне, т.е. даже в тех случаях, когда антикоагулянтнаяактивность варфарина.

 

ВисследованииEINSTEINизучаласьэффективностьривароксабанавтерапииглубокоготромбозавеннижнейконечностииТЭЛА [13, 14], авATLAS[Anti-Xa Therapy to Lower cardiovascular events in addition to aspirin with/without thienopyridine therapy in subjects with Acute coronary Syndrome] - исследованыэффективностьибезопасностьпрепаратау 3500 пациентовсострымкоронарнымсиндромом [2, 7].

 

Самое важное о Ривароксабане:

― является ингибитором фактора Xa,

― принимается ежедневно однократно peros,

― эффект наступает достаточно быстро,

― обладает незначительным потенциалом взаимодействия с лекарственными препаратами и пищей,

― отсутствует необходимости контроля коагулограммы,

― абсолютная биодоступность составляет более 80%,

― имеет предсказуемую фармакокинетику и фармакодинамику,

― имеет средний период полуразложения 7-11часов.

 

Значимость для клинической практики

 

В настоящее время ривароксабан ― пероральный непрямой ингибитор тромбина - рекомендован к профилактике венозных тромбоэмболий после операций на бедренном или коленном суставах.

 

В рандомизированных клинических исследованиях ривароксабан сравнивался с антагонистом витамина K варфарином у пациентов с фибрилляцией предсердий для профилактики инсультов. С 2012 г. по результатам исследования ROCKETAF[11] он получил разрешение Минзрава Российской Федерации его на использование при фибрилляции предсердий неклапанного генеза. Кроме того, эффективность данного антикоагулянта исследуется в терапии глубокого тромбоза вен нижней конечности, ТЭЛА, а также острого коронарного синдрома.

 

Заключение

Ривароксабан ― прямой оральный антикоагулянт, показанный в профилактике венозных тромбоэмболий у взрослых после плановых операций на тазобедренном и коленном суставах.

 

Ривароксабан ― дериват оксозолидонина – непосредственно реагирует с активным центром фактора свертывания Xa, ключевым ферментом каскада свертывания. Вследствие этого тормозятся как внутренний, так и внешний каскады свертывания и предотвращается образование тромбов. Рекомендованная доза составляет однократно ежедневно по 10 мг. Для пациентов после операций на бедренном суставе рекомендуется 5 недельный, а на коленном ― 2-х недельный срок лечения. Первое назначение препарата показано через 6-10 ч. после операции. Ривароксабан быстро поглощается после поступления в организм, и максимальная концентрация в плазме достигается через от 2-4 ч. после приема препарата.

 

В настоящее время Ривароксабан рекомендуется для применения при следующих показаниях: предупреждение инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий, терапия глубокого тромбоза вен нижней конечности и тромбоэмболий легочной артерии, а также вторичная профилактика острого коронарного синдрома.

 

 

Литература

1. Eriksson B.I. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty / B.I. Eriksson, L.C. Borris, R.J. Friedman et al.// N Engl J Med. 2008. Vol. 358. P. 2765-2775.

2. Gibson CM. Rationale and design of the Anti-Xa therapy to lower cardiovascular events in addition to standard therapy in subjects with acute coronary syndrome-thrombolysis in myocardial infarction 51 (ATLAS-ACS 2 TIMI 51) trial: a randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of rivaroxaban in subjects with acute coronary syndrome / C.M. Gibson, J.L. Mega, P. Burton et al. // Am Heart J. 2011. Vol. 161. P. 815-821.

3. Kakkar A.K. Extended duration rivaroxaban versus short-term enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty: a double-blind, randomised controlled trial / A.K. Kakkar, B. Brenner, O.E. Dahl et al. // Lancet. 2008.Vol. 372. P.31-39.

4. Kubitza D. Rivaroxaban (BAY 59-7939) an oral, direct Factor Xa inhibitor – has no clinically relevant interaction with naproxen. Br / D. Kubitza, M. Becka, W. Mueck, M. Zuehlsdorf // J Clin Pharmacol. 2007. Vol. 63. P. 469-476.

5. Kubitza D. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939 – an oral, direct Factor Xa inhibitor after multiple dosing in healthy male subjects / D. Kubitza, M. Becka, G. Wensing, B.Voith, M. Zuehlsdorf // Eur J Clin Pharmacol. 2005. Vol. 61. P. 873-880.

6. Lassen R. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty / M.R. Lassen, W. Ageno, L.C. Borris et al.// N Engl J Med. 2008. Vol. 358.P. 2776-2786.

7. Mega JL. Rivaroxaban versus placebo in patients with acute coronary syndromes (ATLAS ACS-TIMI 46): a randomised, double-blind, phase II trial / J.L. Mega, E. Braunwald, S. Mohanavelu, et al. // Lancet. 2009. Vol. 374. P. 29-38.

8. Mueck W. Population model of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of rivaroxaban an oral, direct factor xa inhibitor-in healthy subjects / W. Mueck, M. Becka, D. Kubitza et al.// Int J Clin. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 45. P. 335-344.

9. Patel M.R. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation / M.R. Patel, K.W. Mahaffey, J. Garg et al. // N Engl J Med. 2011. Vol. 365. P. 883-891.

10. Perzborn E. In vitro and in vivo studies of the novel antithrombotic agent BAY 59-7939 an oral, direct Factor Xa inhibitor / E. Perzborn, J. Strassburger, A. Wilmen et al. // J Thromb Haemost. ― 2005. ― Vol. 3. ―P. 514-521.

11. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation // N Engl J Med. 2011. Vol. 365. P. 883-891.

12. Samama M.M. Laboratory assessment of rivaroxaban: a review. / M.M. Samama, G. Contant, Th. Spiro et al. // Thrombosis Journal. 2013. Vol. 11. P. 1-7.

13. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. // N Engl J Med. 2010. Vol. 363. P. 2499-2510.

14. The EINSTEIN-PE Investigators: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism. // N Engl J Med. 2012. Vol. 366. P. 1287-1297.

15. Turpie A.G. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial / A.G. Turpie, M.R. Lassen, B.L. Davidson et al. // Lancet. 2009.Vol. 373. P. 1673-1680.

 

 

Прочитано 2926 раз Последнее изменение Среда, 18 Декабрь 2013 12:18